胰島素、胰島素類似物或胰島素的衍生物的新施用途徑制造技術(shù)

用于治療糖尿病的胰島素、胰島素類似物或胰島素的衍生物。所述用途包括胰島素類似物的新的施用途徑。

Novel approaches to the use of derivatives of insulin, insulin analogues or insulin

Derivatives of insulin, insulin analogs or insulin for the treatment of diabetes. The use includes a new approach to the use of insulin analogues.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】專利技術(shù)背景當(dāng)今，胰島素以皮下注射施用。然而，皮下注射是疼痛的且經(jīng)常導(dǎo)致不良的患者依從性。由于與皮下針相關(guān)的疼痛、焦慮和恐懼，患者傾向于省略其胰島素注射。此外，胰島素注射與患者用餐緊密相關(guān)。每餐必須謹(jǐn)慎計(jì)劃且餐前胰島素注射是必須的，其涉及開始用餐前較長的等待時(shí)間。因此，糖尿病治療領(lǐng)域中的一個(gè)目標(biāo)是更靈活和便利地向患者遞送胰島素。已測試了多種最小侵襲性遞送的方法。例如，開發(fā)了吸入胰島素作為皮下胰島素注射的替代。該施用途徑并未被患者和醫(yī)生接受。此外，其仍需要基礎(chǔ)胰島素的皮下注射。已開發(fā)了其他最小侵襲性遞送方法如透皮、口服或含服的方法。這些方法在可接受的生物利用度方面仍處于研究中。皮內(nèi)藥物遞送的微針的使用已描述于Tuan-Mazlelaa等(European Journal of Pharmaceutical Sciences,2013,50:623-37)。微針具有的優(yōu)勢是該應(yīng)用的侵襲性最小且或多或少是無痛的，這使其作為人的療法具有吸引力。通常，微針由多種材料和幾何形狀構(gòu)成，且為微米尺寸。一般而言，其長度短至0.025mm-2.0mm。微針已測試用于胰島素的皮內(nèi)施用。已顯示用1.25mm、1.5mm和1.75mm的不銹鋼針的胰島素皮內(nèi)施用相比皮下施用產(chǎn)生改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)概貌(Pettis等，Diabetes Technology&Therapeutics,2011,14:435-442；McVey等，2012,Journal of Diabetes Science and Technology,6:743-754)。然而，這些皮內(nèi)注射仍需要餐前注射。此外，長針可導(dǎo)致胰島素皮下而非皮內(nèi)的意外施用，這對患者具有給藥劑量不正確的風(fēng)險(xiǎn)。在本領(lǐng)域仍存在提供將胰島素、胰島素類似物或胰島素的衍生物向患者更舒適且更安全的施用途徑的需要。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)提供胰島素，優(yōu)選人胰島素或胰島素類似物，其用于治療糖尿病，所述用途包括所述將所述胰島素或胰島素類似物皮內(nèi)和餐后施用至患者。此外，本專利技術(shù)提供胰島素、優(yōu)選人胰島素或胰島素類似物，其用于治療糖尿病，所述用途包括將所述胰島素或胰島素類似物皮內(nèi)施用至患者，其中所述皮內(nèi)施用使用硅針，如微針。所述施用可在餐前發(fā)生。所述施用還可在餐后發(fā)生。如貫穿本申請使用的“胰島素類似物”指多肽，其具有的分子結(jié)構(gòu)可通過缺失和/或交換天然存在的胰島素中存在的至少一個(gè)氨基酸殘基和/或添加至少一個(gè)氨基酸殘基而正式來源于天然存在的胰島素的結(jié)構(gòu)，例如人胰島素結(jié)構(gòu)。添加和/或交換的氨基酸殘基可以是可編碼的氨基酸殘基或其他天然存在的殘基或純合成的氨基酸殘基。胰島素類似物的實(shí)例包括但不限于下述：(i).‘門冬胰島素’，其通過重組DNA技術(shù)生成，從而人胰島素中的氨基酸B28脯氨酸(即人胰島素的B鏈中的氨基酸編號28)由天冬氨酸替換；(ii).‘賴脯胰島素’，其通過重組DNA技術(shù)生成，從而人胰島素B鏈的C末端上的倒數(shù)第二個(gè)賴氨酸和脯氨酸殘基顛倒(人胰島素：ProB28LysB29；賴脯胰島素：LysB28ProB29)；(iii).‘賴谷胰島素’，其與人胰島素的不同在于在位置B3的氨基酸天冬酰胺由賴氨酸替換且在位置B29中的賴氨酸由谷氨酸替換；(iv).“甘精胰島素”，其與人胰島素不同在于在位置A21的天冬酰胺由甘氨酸替換且B鏈在羧基末端延伸兩個(gè)精氨酸。優(yōu)選地，選自下述的胰島素類似物是短效的(short acting)胰島素，例如賴谷胰島素賴脯胰島素和門冬胰島素本專利技術(shù)進(jìn)一步涉及胰島素類似物，其用于本文所述的用途。如貫穿本申請使用的“胰島素的衍生物”指多肽，其具有的分子結(jié)構(gòu)正式源自天然存在的胰島素結(jié)構(gòu)，例如人胰島素結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)有機(jī)取代基(例如脂肪酸)與一個(gè)或多個(gè)氨基酸結(jié)合。任選地，在天然存在的胰島素中存在的一個(gè)或多個(gè)氨基酸已缺失和/或由其他氨基酸(包括非可編碼的氨基酸)替換，或氨基酸(包括非可編碼的)已添加至天然存在的胰島素。胰島素的衍生物的實(shí)例包括但不限于下述：(i).‘地特胰島素(Insulin detemir)’，其與人胰島素不同在于去除了位置B30的C-末端蘇氨酸，并將脂肪酸殘基(肉豆蔻酸)附接至位置B29的賴氨酸的ε-氨基官能團(tuán)。(ii).‘德谷胰島素(Insulin degludec)’，其與人胰島素不同在于從B鏈缺失最后一個(gè)氨基酸，且將來自LysB29的谷氨酰基連接添加十六烷二酸。本專利技術(shù)進(jìn)一步涉及胰島素的衍生物，其用于本專利技術(shù)的用途。本專利技術(shù)的專利技術(shù)人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本專利技術(shù)的胰島素類似物施用途徑具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)概貌。具體而言，胰島素的cmax濃度較早達(dá)到和/或較高，且血液中胰島素水平的下降更迅速發(fā)生。該新的施用途徑進(jìn)一步減少了餐后低血糖和/或?qū)︶樀目謶帧４送猓秃笫┯脤τ诨颊吒屿`活，因?yàn)槠鋵⒁葝u素的施用關(guān)聯(lián)至用餐而不是相反。如本文使用的“餐后”指用餐后的時(shí)間點(diǎn)。所述時(shí)間點(diǎn)可是在用餐后即刻。優(yōu)選所述時(shí)間點(diǎn)是用餐后約1-約30分鐘，用餐后約3-約15分鐘，用餐后約5-約10分鐘，用餐后約1-約3分鐘或約1-約5分鐘。如貫穿本申請使用的“皮內(nèi)施用”指施用至患者皮膚的真皮，優(yōu)選乳頭狀真皮(papillary dermis)。例如，皮內(nèi)施用深度為皮膚表面以下約0.3mm-約2.5mm，優(yōu)選約0.4mm-約2mm，更優(yōu)選約0.5mm-約1.7mm，最優(yōu)選約0.58-約0.60mm，例如約0.58-約0.59mm。皮內(nèi)施用具有的優(yōu)勢是其幾乎沒有疼痛。根據(jù)如本文所述的本專利技術(shù)的施用可使用任何類型的針經(jīng)由注射發(fā)生，只要注射是皮內(nèi)的。優(yōu)選地，根據(jù)本專利技術(shù)的注射使用微針發(fā)生，例如市售的微針，如Becton Dickinson的BD SoluviaTM系統(tǒng)中使用的單1.5mm不銹鋼微針；用于與輸注泵連接的34-Ga，1.5mm微針輸注套組(Becton Dickinson)，如MicronJet針系統(tǒng)(Nano Pass)中使用的蝕刻中空硅微針的線性陣列；如hMTSarray(參見Pettis等，2012,Therapeutic Delivery 3:357-371)中使用的500-900μm高度的18聚合物微針的環(huán)狀陣列。蝕刻微針的制備描述于Yeshurun等(US 6,533,949)，其內(nèi)容也通過提述并入本文。針或微針可以是多種材料如金屬，例如不銹鋼、鈦或鎳-鐵、硅或硅化合物、玻璃、陶瓷或聚合物，例如工程化的塑料、生物可降解聚合物或水溶性聚合物，如聚碳酸酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid)和羧甲基纖維素，優(yōu)選是硅或硅化合物的。針或微針可以是任何形狀，例如圓柱形、金字塔形、矩形或任何其他幾何形狀，優(yōu)選金字塔形。如本專利技術(shù)使用的針或微針具有約0.2mm-約0.5mm或至約1.0mm的長度，或優(yōu)選約0.4mm-約0.9mm的長度。更優(yōu)選地，針或微針具有約0.6mm的長度。最優(yōu)選地，在本申請中使用的針或微針是金字塔形的二氧化硅(silica)結(jié)構(gòu)，其在每個(gè)金字塔的一側(cè)具有斜開口，且具有0.6mm的長度，如Micronjet 600TM微針(Nanopass Technologies LTD)。這導(dǎo)致與角質(zhì)層的皮膚層平行的液體分散，且避免了像本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
胰島素或胰島素類似物，其用于治療糖尿病，所述用途包括所述將所述胰島素或胰島素類似物皮內(nèi)和餐后施用至患者。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.04.25 EP 14305613.31.胰島素或胰島素類似物，其用于治療糖尿病，所述用途包括所述將所述胰島素或胰島素類似物皮內(nèi)和餐后施用至患者。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于所述用途的胰島素或胰島素類似物，其中所述施用經(jīng)由使用針或微針的注射。3.胰島素或胰島素類似物，其用于治療糖尿病，所述用途包括將所述胰島素或胰島素類似物皮內(nèi)施用至患者，其中所述皮內(nèi)施用使用硅針或硅微針。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用于所述用途的胰島素或胰島素類似物，其中所述皮內(nèi)施用深度為皮膚表面下的約0.3mm-約2.5mm，優(yōu)選約0.4mm-約2mm，更優(yōu)選約0.5mm-約1.7mm，最優(yōu)選約0.58mm-約0.59mm。5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的用于所述用途的胰島素或胰島素類似物，其中所述針或微針具有約0.4mm-約0.9mm的長度，優(yōu)選約0.6mm的長度。6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)的用于所述用途的胰島素或胰島素類似物，其中所述針或微針具有側(cè)向出口。7.根據(jù)權(quán)利要求2或4-6任一項(xiàng)的用于所述用途的胰島素或胰島素類似物，其中所述針或微針由硅制成。8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一項(xiàng)的用于所述用...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：H·黑內(nèi)爾，M·謝巴赫，
申請(專利權(quán))人：賽諾菲，
類型：發(fā)明
國別省市：法國;FR