針對(duì)由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足的藥物制造技術(shù)

提供了由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足的減輕和/或改善劑，所述藥劑是用于減輕和/或改善在生長(zhǎng)期的期間由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足的藥物，并且包含至少一種類(lèi)型的利鈉肽受體B(NPR?B)激動(dòng)劑作為活性組分。

Drugs directed against steroid induced growth deficiency

Provided by the given steroid induced growth of reducing and / or improving agent, the agent is used to reduce and / or improve during the growth period by giving steroid induced growth of drugs, and contains at least one type natriuretic peptide receptor B (NPR B) agonist as active ingredient.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及用于減輕和/或改善由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足的藥物，所述藥物包含利鈉肽受體B (NPR-B)激動(dòng)劑例如C-型利鈉肽(CNP)或CNP衍生物作為活性成分。
技術(shù)介紹
“類(lèi)固醇”是包含類(lèi)固醇激素或其化學(xué)合成的修飾化合物的藥物的通稱(chēng)，和通常意指含有糖皮質(zhì)激素或其化學(xué)合成的修飾化合物的藥物。類(lèi)固醇具有藥理學(xué)作用，例如抗炎作用、免疫抑制作用、淋巴細(xì)胞毒性作用、血管收縮作用和支氣管擴(kuò)張作用，和已知對(duì)多種疾病具有顯著作用。同時(shí)，對(duì)于類(lèi)固醇療法，已經(jīng)報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)，和典型的副作用包括由過(guò)度免疫抑制作用導(dǎo)致的感染性疾病的發(fā)生或惡化、庫(kù)欣綜合征、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和消化性潰瘍(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1、非專(zhuān)利文獻(xiàn)2等)。還表明，如果患者因?yàn)榭謶殖霈F(xiàn)上述由類(lèi)固醇療法導(dǎo)致的副作用而忽視醫(yī)生的給藥指示，則出現(xiàn)使待治療的原發(fā)性疾病的病況惡化(反跳)和發(fā)生包括惡心、頭痛、不適、血壓降低等的所謂的“類(lèi)固醇停藥綜合征”的風(fēng)險(xiǎn)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。在嬰兒和幼兒中，除了上述之外，長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇還與發(fā)生生長(zhǎng)不足的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在嬰兒或幼兒中的類(lèi)固醇長(zhǎng)期療法導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)量的糖皮質(zhì)激素阻礙產(chǎn)生和分泌生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)，或?qū)е聦?duì)所述激素的敏感性退化。這導(dǎo)致病況，從而嬰兒或幼兒的正常生長(zhǎng)受到抑制(即“生長(zhǎng)不足”)和可導(dǎo)致診斷為所謂的“侏儒癥”，一種身高顯著低于同齡兒童的標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線的病況(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。在嬰兒和幼兒中需要類(lèi)固醇的相對(duì)長(zhǎng)期療法的疾病的實(shí)例包括哮喘、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、重癥肌無(wú)力、格-巴二氏綜合征、肺含鐵血黃素沉著癥、嬰兒IgA腎病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、急性淋巴細(xì)胞性白血病和先天性腎上腺增生。這些疾病中至少一些是難以停止類(lèi)固醇療法的嚴(yán)重疾病，和如果疾病惡化則可導(dǎo)致死亡。因此，存在使各種副作用的出現(xiàn)最小化同時(shí)在獲得預(yù)期效果至足夠程度的范圍內(nèi)繼續(xù)使用類(lèi)固醇的需要。盡管由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足至少部分地通過(guò)隨后中止或減少給藥得到恢復(fù)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)，但嬰兒或幼兒的生長(zhǎng)期有限，一旦在兒童達(dá)到青春期時(shí)骺生長(zhǎng)板已閉合，則不管是否使用類(lèi)固醇，不預(yù)期進(jìn)一步的生長(zhǎng)。因此，在需要繼續(xù)或持續(xù)類(lèi)固醇療法和由于在其兒童期嚴(yán)重的致死性疾病導(dǎo)致不能長(zhǎng)期中止給藥或減少劑量的受試者中，不預(yù)期在其生命中足夠生長(zhǎng)，和患有侏儒癥的可能性升高。根據(jù)上文，如果存在能夠在需要類(lèi)固醇療法的嬰兒或幼兒中減輕和/或改善由于類(lèi)固醇療法發(fā)生的生長(zhǎng)不足而不減輕類(lèi)固醇的治療效果和不使生長(zhǎng)不足以外的副作用惡化的藥物，或能夠促進(jìn)患有由類(lèi)固醇療法導(dǎo)致的侏儒癥的嬰兒或幼兒的生長(zhǎng)并治療侏儒癥的藥物，則將預(yù)期在受試者的生命中QOL改善。此外，減少生長(zhǎng)不足的風(fēng)險(xiǎn)允許用足夠量的類(lèi)固醇治療原發(fā)性疾病，和這可導(dǎo)致原發(fā)性疾病的結(jié)果的改善。近來(lái)，生長(zhǎng)激素、IGF-1等用作由某些疾病引起的侏儒癥的治療劑。這些藥物非常昂貴，和面臨出現(xiàn)各種副作用的擔(dān)心(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。因此，對(duì)于由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足，考慮到風(fēng)險(xiǎn)和收益不建議預(yù)防性或治療性給予這些藥物。C-型利鈉肽(C-型利鈉肽：后文稱(chēng)為CNP)是NPR-B的激動(dòng)劑，其通過(guò)特異性結(jié)合利鈉肽受體-B (簡(jiǎn)稱(chēng)為NPR-B，亦稱(chēng)為GC-B)表現(xiàn)各種生理學(xué)活性。NPR-B包括鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和與該受體結(jié)合的CNP激活其鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶并調(diào)節(jié)胞內(nèi)cGMP水平。CNP作用于軟骨細(xì)胞和在骨生長(zhǎng)中起重要作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)7、非專(zhuān)利文獻(xiàn)8等)。在肝特異性CNP轉(zhuǎn)基因小鼠中或通過(guò)持續(xù)靜脈內(nèi)給予CNP-22至正常小鼠，促進(jìn)骨伸長(zhǎng)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)9、非專(zhuān)利文獻(xiàn)10)。并且在早期基礎(chǔ)研究中，報(bào)道了除了軟骨組織以外在成骨細(xì)胞中的表達(dá)作用，和骨再吸收(非專(zhuān)利文獻(xiàn)11、非專(zhuān)利文獻(xiàn)12)。在CNP轉(zhuǎn)基因小鼠中生長(zhǎng)板的組織化學(xué)分析已揭示，1) 生長(zhǎng)板通過(guò)增生軟骨細(xì)胞層和擴(kuò)大軟骨細(xì)胞層的伸長(zhǎng)而變厚，2) 增生軟骨細(xì)胞層的胞外基質(zhì)增加，和3) 成熟的擴(kuò)大軟骨細(xì)胞的大小增加。在位于相同小鼠的生長(zhǎng)板中的擴(kuò)大軟骨細(xì)胞層中，未觀察到通過(guò)BrdU染色指示的軟骨細(xì)胞的增殖的明顯改變，因此認(rèn)為CNP在生長(zhǎng)板的不同的分化階段促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分化表型的表達(dá)，而不是促進(jìn)生長(zhǎng)板中的軟骨細(xì)胞的分化或增殖(非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)。此外，顯示侏儒癥和骨端長(zhǎng)骨收縮的表型的軟骨發(fā)育不全模型小鼠的表型通過(guò)與軟骨特異性CNP轉(zhuǎn)基因小鼠雜交得到拯救(非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)。根據(jù)這一點(diǎn)，支持了CNP具有改善在發(fā)育或生長(zhǎng)的過(guò)程中軟骨發(fā)育不全和伴隨其的各種癥狀的作用，和尤其預(yù)期作為由軟骨發(fā)育不全代表的侏儒癥的治療藥的臨床應(yīng)用的可能性(非專(zhuān)利文獻(xiàn)13)。迄今為止，對(duì)于由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足，CNP的有用性尚不清楚。此外，完全沒(méi)有闡明類(lèi)固醇如何影響CNP的產(chǎn)生、分泌和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。目前可得的報(bào)告表明，當(dāng)?shù)厝姿蓾娔崴升堉委熜越o予患有急性淋巴細(xì)胞性白血病的嬰兒或幼兒(年齡2-9歲)時(shí)，NTproCNP (內(nèi)源CNP的分泌標(biāo)志物)的血漿濃度可以是骨毒性的生物標(biāo)志物(非專(zhuān)利文獻(xiàn)14)，和當(dāng)?shù)厝姿商砑又僚囵B(yǎng)的小鼠軟骨細(xì)胞中時(shí)，軟骨細(xì)胞數(shù)和GC-B受體的表達(dá)水平降低，同時(shí)CNP的表達(dá)水平增加(非專(zhuān)利文獻(xiàn)15)。然而，這些報(bào)告僅表明，內(nèi)源CNP或NTproCNP濃度可以是發(fā)生由類(lèi)固醇療法引起的生長(zhǎng)不足的指標(biāo)。作為可以指示生長(zhǎng)不足的骨代謝標(biāo)志物，除了上述之外，還已知多種物質(zhì)，包括骨型堿性磷酸酶、骨鈣蛋白、I型膠原N-前肽和I型膠原C-前肽。如對(duì)于許多分子已經(jīng)證明的，與生理、病理現(xiàn)象有關(guān)的基因/蛋白的表達(dá)改變不必然表明該基因/蛋白的藥理學(xué)作用，因此不可能根據(jù)前述報(bào)告來(lái)評(píng)價(jià)CNP或NPR-B受體激動(dòng)劑作為藥物對(duì)抗由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足的有用性。引用文獻(xiàn)列表非專(zhuān)利文獻(xiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1: Hanaoka BY等, Rev Clin Immunol. (2012), Vol. 8, No. 8, pp. 695-697非專(zhuān)利文獻(xiàn)2: Curtis JR等, Arthritis Rheum. (2006), Vol. 55, No. 3, pp. 420-426非專(zhuān)利文獻(xiàn)3: Bhattacharyya A等, Eur J Endocrinol. (2005), Vol. 153, No. 2, pp. 207-210非專(zhuān)利文獻(xiàn)4: Allen DB等, Endocrinol Metab Clin North Am. (1996), Vol. 25, pp. 699-717非專(zhuān)利文獻(xiàn)5: Allen DB等, J Clin Endocrinol Metab. (1998), Vol. 83 No. 8, pp. 2824-2829非專(zhuān)利文獻(xiàn)6: Bell J等, J Clin Endocrinol Metab. (2010), Vol. 95, No. 1, pp. 167-177非專(zhuān)利文獻(xiàn)7: Chusho H等, Proc Nat Acad Sci. (2001), Vol. 98, No. 7, pp. 4016-4021非專(zhuān)利文獻(xiàn)8: Yasoda A等, Nat Med.(2004), Vol. 10, No. 1, pp. 8本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
用于減輕和/或改善由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足的藥物，所述藥物包含至少一種利鈉肽受體B?(NPR?B)激動(dòng)劑作為活性成分，其中將所述藥物給予在生長(zhǎng)期的個(gè)體，所述個(gè)體需要連續(xù)或持續(xù)給予類(lèi)固醇。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】2014.02.27 JP 2014-0367801. 用于減輕和/或改善由給予類(lèi)固醇誘發(fā)的生長(zhǎng)不足的藥物，所述藥物包含至少一種利鈉肽受體B (NPR-B)激動(dòng)劑作為活性成分，其中將所述藥物給予在生長(zhǎng)期的個(gè)體，所述個(gè)體需要連續(xù)或持續(xù)給予類(lèi)固醇。2.權(quán)利要求1的藥物，其中所述NPR-B激動(dòng)劑是C-型利鈉肽(CNP)、其活性片段、其突變體、其衍生物或其修飾物或者抗-NPR-B抗體。3. 權(quán)利要求1的藥物，其中所述NPR-B激動(dòng)劑是hCNP-22 (SEQ ID NO: 1)、hCNP6-22 (SEQ ID NO: 1的氨基酸編號(hào)6-22)或hCNP-53 (SEQ ID NO: 2)、其突變體、其衍生物或其修飾物。4.權(quán)利要求1的藥物，其中所述NPR-B激動(dòng)劑是hCNP-22或hCNP6-22的衍生物或修飾物。5.權(quán)利要求2-4中任一...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：諸住直美，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：第一三共株式會(huì)社，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：日本;JP