化合物及其使用方法技術

本文描述了抑制谷氨酰胺酶的化合物以及包含所述化合物的組合物。本文還描述了在癌癥治療中使用抑制谷氨酰胺酶的化合物的方法。

Compounds and methods of use

This article describes compounds that inhibit transglutaminase and compositions comprising the compounds. Methods for the use of inhibitors of the enzyme in cancer therapy are also described.

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】優先權主張本申請要求2014年3月21日提交的國際申請序列No.PCT/CN2014/073812的優先權，其通過引用將其全文并入本文。專利技術背景癌細胞主要依賴于糖酵解來產生用于脂質和核苷酸生物合成的細胞能量和生物化學中間體，而成體組織中的大多數“正常”細胞利用有氧呼吸。癌細胞與正常細胞之間在細胞代謝方面的這種基本差異被稱為瓦伯格效應(Warburg Effect)。作為這一差異的結果，經由糖酵解途徑產生的丙酮酸鹽被轉化成乳酸，而不是用于產生乙酰-CoA，并最終產生正常檸檬酸循環中所利用的檸檬酸鹽。為了補償這些能量變化并且維持檸檬酸循環，癌細胞依賴于谷氨酰胺代謝，該代謝是通過升高谷氨酰胺酶活性來實現的。對這種現象的利用可以通過抑制這種升高的谷氨酰胺酶活性來實現。
技術實現思路
本文描述了含雜環的化合物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。這些化合物可被用于例如通過抑制患者內的谷氨酰胺酶來治療本文描述的病癥。還提供了包含在此一起提供的化合物的組合物(例如，藥物組合物)以及這些組合物在治療例如與谷氨酰胺酶異常功能或谷氨酰胺酶活性升高相關的疾病和疾患(包括例如癌癥)的方法中的用途。在一個實施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中X為被任選取代的C3-C7亞環烷基；每個W、Y、和Z獨立地為-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR1-、-CR1＝CR1-、-O-、-N＝、或-NH-，條件是W、Y和Z的至少一個不為-CH＝，每個W'、Y'、和Z'獨立地為-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR2-、-CR2＝CR2-、-O-、-N＝、或-NH-，條件是W'、Y'和Z'的至少一個不為-CH＝；條件是W、Y和Z之一為-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-，以及當W為-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-時，則Y和Z的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；當Y為-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-時，則W和Z的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；當Z為-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-時，則Y和W的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；條件是W'、Y'和Z'的兩個不為–CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-，以及當W'為-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-時，則每個Y'和Z'獨立地為-CH＝或-N＝；當Y'為-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-時，則W'和Z'的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；當Z'為-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-時，則Y'和W'的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；每個R1和R2獨立地為-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；每個R3獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；每個R4獨立地為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、或雜環基，其每一個被0至3次出現的R5取代；每個R5獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亞烷基C1-6烷氧基、-O-雜環基、C1-6硫代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、氰基、鹵基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亞烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亞烷基C1-6烷氧基、-O-雜環基、C1-6硫代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、雜環基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、或-C1-6亞烷基-N(R7)2任選地被0至3次出現的R8取代；或者兩個臨近的R5部分，與它們連接的原子合起來形成環烷基或雜環基；每個R6獨立地為氫、氟、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、或C1-6烷氧基；每個R7獨立地為氫或C1-6烷基；每個R8獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-OH、-N(R7)2、或C1-6烷氧基、-O-C1-6亞烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基、或-S(O)2N(R7)2；m為0、1、或2；n為0、1、或2；o為1、2、或3；以及p為1、2、或3。在另一實施方案中，提供了包含式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物。在一些實施方案中，該組合物為藥物組合物。在另一實施方案中，本文提供了治療或防止如本文所描述的(例如，治療的)疾病、疾患或病癥的方法，包括施用本文描述的化合物、其藥學上可接受的鹽或包含本文描述的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。在另一實施方案中，本文提供了例如在有需要的患者中抑制谷氨酰胺酶的方法。在一些實施方案中，本文提供了在受試者(例如有需要的患者)中降低谷氨酰胺酶的產物水平。該方法包括向有需要的受試者施用有效量的本文描述的化合物或其藥學上可接受的鹽，由此抑制該受試者中谷氨酰胺酶的水平。在另一實施方案中，本文提供了治療患有或者易患與有需要的受試者中谷氨酰胺酶的異常功能或谷氨酰胺酶的升高的活性相關的疾病或病癥的受試者的方法。該方法包括施用有效量的本文描述的化合物向該有需要的受試者的步驟，由此治療、防止或緩解該受試者的疾病或病癥。在某些實施方案中，該組合物提供在藥物組合物中。在某些實施方案中，該方法包括鑒定或選擇將受益于抑制谷氨酰胺酶或降低谷氨酰胺酶水平的受試者。例如，該受試者可基于該受試者的細胞或組織樣品中谷氨酰胺酶活性的水平來鑒定，用于治療與異常谷氨酰胺酶功能或活性相關的癌癥。在另一實施方案中，所選的受試者為患有或者易患本文鑒定的病癥或疾病(例如以不希望的細胞生長或增殖為特征的病癥，例如癌癥或者其它腫瘤性病癥)的患者。在另一實施方案中，本文提供了治療受試者中癌癥的方法，該方法包括：任選地，獲取受試者樣品；獲取對該受試者樣品的評估或評估該受試者樣品，其中該受試者樣品的特征在于i)與參考標準相比低水平的E-鈣粘蛋白表達，ii)與參考標準相比高水平的波形蛋白表達，或iii)低水平或降低水平的丙酮酸羧化酶表達；以及向該有需要的受試者施用治療上有效量的本文描述的化合物。在一些實施方案中，該受試者樣品特征在于i)與參考標準相比低水平的E-鈣粘蛋白表達和ii)與參考標準相比高水平的波形蛋白表達。在一些實施方案中，該受試者樣品特征在于或另外特征在于與參考標準相比低水平或降低水平的丙酮酸羧化酶表達。在另一實施方案中，本文提供了治療受試者中癌癥的方法，該受試者特征在于i)與參考標準本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中X為被任選取代的C3?C7亞環烷基；每個W、Y、和Z獨立地為?S?、?CH＝、?CH＝CH?、?CH＝CR1?、?CR1＝CR1?、?O?、?N＝或?NH?，條件是W、Y和Z的至少一個不為?CH＝，每個W'、Y'、和Z'獨立地為?S?、?CH＝、?CH＝CH?、?CH＝CR2?、?CR2＝CR2?、?O?、?N＝或?NH?，條件是W'、Y'和Z'的至少一個不為?CH＝；條件是W、Y和Z之一為?CH＝CH?、?CH＝CR1?或?CR1＝CR1?，以及當W為?CH＝CH?、?CH＝CR1?或?CR1＝CR1?時，則Y和Z的每一個獨立地為?CH＝或?N＝；當Y為?CH＝CH?、?CH＝CR1?或?CR1＝CR1?時，則W和Z的每一個獨立地為?CH＝或?N＝；當Z為?CH＝CH?、?CH＝CR1?或?CR1＝CR1?時，則Y和W的每一個獨立地為?CH＝或?N＝；條件是W'、Y'和Z'的兩個不為–CH＝CH?、?CH＝CR2?或?CR2＝CR2?，以及當W'為?CH＝CH?、?CH＝CR2?或?CR2＝CR2?時，則每個Y'和Z'獨立地為?CH＝或?N＝；當Y'為?CH＝CH?、?CH＝CR2?或?CR2＝CR2?時，則W'和Z'的每一個獨立地為?CH＝或?N＝；當Z'為?CH＝CH?、?CH＝CR2?或?CR2＝CR2?時，則Y'和W'的每一個獨立地為?CH＝或?N＝；每個R1和R2獨立地為?NH2、?N(R3)?C(O)?R4、?C(O)?N(R3)?R4、?N(R3)?C(O)?O?R4、?N(R3)?C(O)?N(R3)?R4或?N(R3)?C(O)?SR4；每個R3獨立地為氫、C1?6烷基或芳基；每個R4獨立地為C1?6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環基，其每一個被0至3次出現的R5取代；每個R5獨立地為C1?6烷基、C1?6烷氧基、?O?C1?6亞烷基C1?6烷氧基、C1?6硫代烷氧基、C1?6鹵代烷基、C3?7環烷基、C3?7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、雜環基、氰基、鹵基、氧代、?OH、?OCF3、?OCHF2、?SO2?C1?6烷基、?NO2、?N(R7)?C(O)?C1?6烷基、?C(O)N(R7)2、?N(R7)S(O)1?2?C1?6烷基、?S(O)2N(R7)2、?N(R7)2、?C1?6亞烷基?N(R7)2，其中所述烷基、C1?6烷氧基、?O?C1?6亞烷基C1?6烷氧基、C1?6硫代烷氧基、C1?6鹵代烷基、C3?7環烷基、C3?7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、雜環基、?SO2?C1?6烷基、?NO2、?N(R7)?C(O)?C1?6烷基、?C(O)N(R7)2、?N(R7)S(O)1?2?C1?6烷基、?S(O)2N(R7)2、?N(R7)2、或?C1?6亞烷基?N(R7)2被0至3次出現的R8任選地取代；或者兩個臨近的R5部分，與它們連接的原子合起來形成環烷基或雜環基；每個R6獨立地為氫、氟、C1?6烷基、?OH、?NH2、?NH(CH3)、?N(CH3)2、或C1?6烷氧基；每個R7獨立地為氫或C1?6烷基；每個R8獨立地為鹵基、C1?6烷基、C1?6鹵代烷基、?OH、?N(R7)2、或C1?6烷氧基、?O?C1?6亞烷基C1?6烷氧基、CN、NO2、?N(R7)?C(O)?C1?6烷基、?C(O)N(R7)2、?N(R7)S(O)1?2C1?6烷基、或?S(O)2N(R7)2；m為0、1或2；n為0、1或2；o為1、2或3；以及p為1、2或3。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.03.21 CN PCT/CN2014/0738121.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中X為被任選取代的C3-C7亞環烷基；每個W、Y、和Z獨立地為-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR1-、-CR1＝CR1-、-O-、-N＝或-NH-，條件是W、Y和Z的至少一個不為-CH＝，每個W'、Y'、和Z'獨立地為-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR2-、-CR2＝CR2-、-O-、-N＝或-NH-，條件是W'、Y'和Z'的至少一個不為-CH＝；條件是W、Y和Z之一為-CH＝CH-、-CH＝CR1-或-CR1＝CR1-，以及當W為-CH＝CH-、-CH＝CR1-或-CR1＝CR1-時，則Y和Z的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；當Y為-CH＝CH-、-CH＝CR1-或-CR1＝CR1-時，則W和Z的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；當Z為-CH＝CH-、-CH＝CR1-或-CR1＝CR1-時，則Y和W的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；條件是W'、Y'和Z'的兩個不為–CH＝CH-、-CH＝CR2-或-CR2＝CR2-，以及當W'為-CH＝CH-、-CH＝CR2-或-CR2＝CR2-時，則每個Y'和Z'獨立地為-CH＝或-N＝；當Y'為-CH＝CH-、-CH＝CR2-或-CR2＝CR2-時，則W'和Z'的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；當Z'為-CH＝CH-、-CH＝CR2-或-CR2＝CR2-時，則Y'和W'的每一個獨立地為-CH＝或-N＝；每個R1和R2獨立地為-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；每個R3獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；每個R4獨立地為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環基，其每一個被0至3次出現的R5取代；每個R5獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亞烷基C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、雜環基、氰基、鹵基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亞烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亞烷基C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、雜環基、-SO2-C1-6烷基、-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：G·錢凱塔，R·M·勒米厄，S·曹，Y·丁，Z·葉，
申請(專利權)人：阿吉奧斯制藥公司，
類型：發明
國別省市：美國;US