新的對映異構體純的β?激動劑其制備方法及其在藥物形式中的用途技術

本發明專利技術涉及對映異構體純的式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R4及X?基團如權利要求書及說明書中所定義。還公開了制備所述化合物的方法以及它們在藥物形式，特別是作為用于治療呼吸道疾病的藥物形式中的用途。所述化合物的合成是通過式(5)的手性環氧化物的方法完成的。

New enantiomerically pure beta excited agent and its preparing method and use in medicine in the form of

The present invention relates to the enantiomerically pure type (1) compounds, including R1, R2, R3, R4 and X groups as defined in the claims and description in the book. Also disclosed are methods of making the compounds and their use in pharmaceutical forms, particularly in the form of a drug for the treatment of respiratory diseases. The synthesis of the compounds is accomplished by means of formula (5) of the chiral epoxides.

【技術實現步驟摘要】
本申請是中國專利技術專利申請(專利技術名稱：新的對映異構體純的β-激動劑其制備方法及其在藥物形式中的用途；申請日：2005年5月11日；申請號：201210347732.9)的分案申請。本專利技術涉及對映異構體純的(enantiomerically pure)通式1化合物，其中R1、R2、R3、R4及X-基團可具有權利要求書及說明書中所給出的含義，制備它們的方法以及它們作為藥物組合物，特別是作為治療呼吸系統疾病的藥物組合物中的用途。專利技術背景β擬藥(Betamimetics)(β-腎上腺素能物質)是現有技術中已知的。關于這點可以參考例如US 4,460,581中的公開的內容，其中指出β擬藥可用于治療各種疾病。對于治療疾病的藥物而言，通常希望能夠制備活性持續時間較長的藥物。一般來說，此可確保長時間保證達成治療效果所需的體內活性物質濃度，而無需按照頻繁的時間間隔重復施用藥物。此外，以較長的時間間隔服用活性物質非常有利于患者的健康。特別希望制備一種能夠在治療上一天服用一次(單劑量)的藥物組合物。一天服用一次藥物所具有的優勢在于患者可以相對較快地習慣在一天的某個時間點上規律服藥。本專利技術目的在于提供β擬藥，其一方面在呼吸系統疾病的治療中具有治療優勢，此外其特征還在于具有較長的活性持續時間，因而可用于制備具有較長活性持續時間的藥物組合物。本專利技術的具體目的在于制備β擬藥，由于 其長效作用，所述β擬藥可用于制備一天服用一次來治療呼吸系統疾病的藥物。除了上述目的之外，本專利技術另一目的在于制備β擬藥，其不僅特別有效，而且其特征還在于對β2-腎上腺素受體具有高度的選擇性。本專利技術的另一目的是制備β擬藥，由于它們的物理化學特性特別適于制備通過吸入使用的藥物制劑。本專利技術描述了特別是制備β擬藥，其除了具有上述特性外，還特別適于制備可吸入粉劑和混懸型氣霧劑。專利技術詳述業已出人意料地發現，上述問題可由通式1化合物獲得解決。本專利技術涉及對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素；R2代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素；R3代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素、OH、-O-C1-C4-亞烷基-COOH或-O-C1-C4-亞烷基-COO-C1-C4-烷基；R4代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素，X-代表帶單個負電荷的陰離子，優選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子，任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。優選的是對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫或鹵素；R2代表氫或鹵素；R3代表氫、C1-C4烷氧基或鹵素；R4代表氫或鹵素；X-代表帶單個負電荷的陰離子，優選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子，任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。優選的是對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫、氟或氯，優選是氫或氟；R2代表氫、氟或氯，優選是氫或氟；R3代表氫、甲氧基、乙氧基、氟或氯，優選是氫、甲氧基、乙氧基或氟；R4代表氫、氟或氯，優選是氫或氟；X-代表帶單個負電荷的陰離子，優選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子，任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。優選的是對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫或氟；R2代表氫；R3代表甲氧基、乙氧基或氟；R4代表氫；X-代表選自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根及琥珀酸根的帶單個負電荷的陰離子，任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。根據本專利技術還同等重要的是對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫；R2代表氫、氟或氯，優選是氫或氟；R3代表氫；R4代表氫、氟或氯，優選是氫或氟；X-代表選自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根及琥珀酸根的帶單個負電荷的陰離子，并且R1、R2、R3、R4可具有如上給出的含義，任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。還優選的是對映異構體純的通式1的化合物，其中X-代表選自氯根、甲磺酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根及琥珀酸根，優選氯根、馬來酸根、水楊酸根、富馬酸根及琥珀酸根，特別優選氯根的帶單個負電荷的陰離子，任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。還特別優選的是選自下列的通式1的化合物：-6-羥基-8-{(R)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫、C1?C4?烷基、C1?C4?烷氧基或鹵素；R2代表氫、C1?C4?烷基、C1?C4?烷氧基或鹵素；R3代表氫、C1?C4?烷基、C1?C4?烷氧基、鹵素、OH、?O?C1?C4?亞烷基?COOH或?O?C1?C4?亞烷基?COO?C1?C4?烷基；R4代表氫、C1?C4?烷基、C1?C4?烷氧基或鹵素；X?代表帶單個負電荷的陰離子，優選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對?甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子；任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。

【技術特征摘要】
2004.05.14 DE 102004024454.51.對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素；R2代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素；R3代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素、OH、-O-C1-C4-亞烷基-COOH或-O-C1-C4-亞烷基-COO-C1-C4-烷基；R4代表氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素；X-代表帶單個負電荷的陰離子，優選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子；任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。2.根據權利要求1的對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫或鹵素；R2代表氫或鹵素；R3代表氫、C1-C4-烷氧基或鹵素；R4代表氫或鹵素；X-代表帶單個負電荷的陰離子，優選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子；任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。3.根據權利要求1或2的對映異構體純的通式1的化合物，其中R1代表氫、氟或氯，優選是氫或氟；R2代表氫、氟或氯，優選是氫或氟；R3代表氫、甲氧基、乙氧基、氟或氯，優選是氫、甲氧基、乙氧基或氟；R4代表氫、氟或氯，優選是氫或氟；X-代表帶單個負電荷的陰離子，優選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子；任選為其互變異構體、互變異構體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。4.根據權利要求1-3中任一項的對映異構體純的通式1的化合物，其...

【專利技術屬性】
技術研發人員：英戈·科內茨基，菲利普·盧斯滕伯格，彼得·西格，
申請(專利權)人：貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司，
類型：發明
國別省市：德國;DE