治療酒精使用障礙，疼痛和其他疾病的藥物組合與方法技術

提供一種治療酒精使用障礙，疼痛和其他疾病的藥物組合與方法。所述藥物包括一種具有結構式(IIa)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R1是?C(O)NR5R6；R2是氫、C1?6烷基或者取代的C1?6烷基；?NR5R6選自3?(氮雜環庚?1?基)丙基?1?胺(CpdA)等；X是?CH2?；Z1是N；Z2選自CR12或N；R12選自于氫，烷基；n＝0?2；m是0；R11各自選自鹵素，C1?6酰基，C1?6烷氧基羰基，C6?10芳氧基羰基，C(O)NR7R8，C2?6烷基，C6?10芳基，C6?20芳烷基，C3?7雜環烷基、C6?10雜芳基，C6?20雜芳烷基，C1?6雜烷基；R7和R8或者R5和R6各自選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜烷基、或者R5和R6或者R7和R8各自與其相連的氮原子一起形成一個4?元、5?元、6?元或者7?元雜環烷基。

Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of alcohol use disorders, pain and other disorders

Pharmaceutical compositions and methods for treating alcohol use disorders, pain and other disorders. \u6240\u8ff0\u836f\u7269\u5305\u62ec\u4e00\u79cd\u5177\u6709\u7ed3\u6784\u5f0f(IIa)\u7684\u5316\u5408\u7269\u6216\u5176\u836f\u5b66\u4e0a\u53ef\u63a5\u53d7\u7684\u76d0\uff1a\u5176\u4e2d\uff0cR1\u662f\u2011C(O)NR5R6\uff1bR2\u662f\u6c22\u3001C1\u20116\u70f7\u57fa\u6216\u8005\u53d6\u4ee3\u7684C1\u20116\u70f7\u57fa\uff1b\u2011NR5R6\u9009\u81ea3\u2011(\u6c2e\u6742\u73af\u5e9a\u20111\u2011\u57fa)\u4e19\u57fa\u20111\u2011\u80fa(CpdA)\u7b49\uff1bX\u662f\u2011CH2\u2011\uff1bZ1\u662fN\uff1bZ2\u9009\u81eaCR12\u6216N\uff1bR12\u9009\u81ea\u4e8e\u6c22\uff0c\u70f7\u57fa\uff1bn\uff1d0\u20112\uff1bm\u662f0\uff1bR11\u5404\u81ea\u9009\u81ea\u5364\u7d20\uff0cC1\u20116\u9170\u57fa\uff0cC1\u20116\u70f7\u6c27\u57fa\u7fb0\u57fa\uff0cC6\u201110\u82b3\u6c27\u57fa\u7fb0\u57fa\uff0cC(O)NR7R8\uff0cC2\u20116\u70f7\u57fa\uff0cC6\u201110\u82b3\u57fa\uff0cC6\u201120\u82b3\u70f7\u57fa\uff0cC3\u20117\u6742\u73af\u70f7\u57fa\u3001C6\u201110\u6742\u82b3\u57fa\uff0cC6\u201120\u6742\u82b3\u70f7\u57fa\uff0cC1\u20116\u6742\u70f7\u57fa\uff1bR7\u548cR8\u6216\u8005R5\u548cR6\u5404\u81ea\u9009\u81ea\u6c22\u3001\u70f7\u57fa\u3001\u82b3\u57fa\u3001\u82b3\u57fa\u70f7\u57fa\u3001\u6742\u82b3\u57fa\u3001\u6742\u82b3\u57fa\u70f7\u57fa\u3001\u6742\u70f7\u57fa\u3001\u6216\u8005R5\u548cR6\u6216\u8005R7\u548cR8\u5404\u81ea\u4e0e\u5176\u76f8\u8fde\u7684\u6c2e\u539f\u5b50\u4e00\u8d77\u5f62\u6210\u4e00\u4e2a 4 yuan, 5 yuan, 6 yuan or 7 yuan heterocycloalkyl.

【技術實現步驟摘要】
本專利技術專利申請是2009年10月12日提交的、國家申請號為200980141084.8、國際申請號為PCT/US2009/060367、專利技術名稱為“治療酒精使用障礙，疼痛和其他疾病的藥物組合與方法”的專利技術專利的分案申請。相互參照相關事情本申請要求2008年10月10日提交的美國專利臨時申請(61/104,672)題為“治療酒精使用障礙，疼痛和其他疾病的藥物組合與方法”的優先權。該文將作為本專利技術的一部分以引用方式全文插入本文。隸屬聯邦政府資助研究和開發的專利技術權利的說明本專利技術的一部分是由美國政府項目R44AA014843資助的。美國政府可能擁有本專利技術的某些權利。專利
本專利技術涉及到特異性結合或拮抗蛋白激酶C的埃普西隆同工酶(PKCε)的化合物和含有這些化合物的藥物組合物，以及它們的在疾病治療上的用途。專利技術背景酒精濫用和酗酒在世界各地都是重要的公眾健康問題。僅在美國，酒精使用障礙影響約1400萬人。造成的損失包括：工資損失，法律費用，以及相關的傷害，以及對肝臟，心臟，腫瘤，或傳染病的救治的醫療費用，每年約1840億美元。治療通常包括藥物干預管理戒毒，以及以康復和減少酒精使用等有關問題的心理治療。盡管這些方法有效的減少了酒精濫用，但估計40-70％的患者在治療后一年內恢復酗酒(癮雜志(1996)91:1773-1796)。在神經科學前沿，目前有很大興趣去發展藥品以遏制酒精渴求并提供更有效的治療。迄今為止，只有3種藥物在美國被批準用于治療酒精使用障礙：二硫龍，納曲酮和阿坎酸。(1)二硫龍是一個醛脫氫酶的不可逆的抑制劑，用于減輕病人對酒精的渴望；因為食用酒精時，乙醛水平增加，導致惡心，低血壓及臉紅。(2)二硫龍對有自主性很強的患者有短期治療作用；但沒有證據表明長期治療有效；且當其與酒精一起使用時，對重要器官：肝臟，心臟及神經系統有毒性作用。(3)納曲酮是一種非選擇性的阿片受體拮抗劑，降低酒精帶來的快感和增強作用，特別是與心理治療相結合時可減少復發飲酒。雖然大多數研究表明它是有益的(癮雜志，2001，96:1565-1573及其參考)，但有些認為研究者認為它沒有什么作用(北英國醫學雜志，2001，345:1734-1739及其參考)。它的臨床應用價值有限，因為它在相當數量的患者身上可能會導致疲勞，鎮靜，惡心，以及腹部疼痛；且其有利影響隨著時間的推移趨于減弱，效果不好。(4)阿坎酸可以減少飲酒次數并可維 持禁酒狀態(美國衛生系統藥學雜志，2004，61:2272-2279及其參考)。盡管它可能主要抑制NMDA和mGluR5的受體，但其作用機制還不是非常清楚。雖然一般耐受性良好，它還是會導致多達20％的患者腹瀉，還可能引起皮疹，頭暈，以及性欲減退。納曲酮和阿坎酸服從性普遍偏低，大約只有完成了兩種藥物治療的病人的一半。顯然，有必要發展更有效的化合物；一些新的問題也正在研究，包括5HT3受體拮抗劑-昂丹司瓊和抗驚厥的藥物-托吡酯(美國衛生系統藥學雜志，2004，61:2380-2388及其參考)。對缺少PKCε表達或活性的小鼠的研究，以及使用PKCε肽酶抑制劑治療的動物的研究所積累的大量臨床前數據證明，PKCε抑制劑可治療酒精濫用和酗酒(霍奇等，國家神經科學雜志，1999,2,997-1002)。對缺失PKCε的小鼠的研究顯示PKCε調節酒精的消耗，依賴和獎勵。通過四環素調控基因表達導致的神經PKCε的恢復提升了野生型小鼠酒精攝入量。這表明缺失PKCε小鼠的酒精消費量減少是由于成年神經元中的PKCε的損失(財等，神經科學雜志(2002)22:9905-9911)。缺失PKCε的小鼠還顯示減少自我酒精消耗和酒精停飲后降低飲酒復發(奧利夫等，歐洲神經科學雜志，2000，12，4131-4140)。這些發現都與降低的酒精突然戒斷后的癲癇發作(奧利夫等，神經科學，2001，103，171-179)和酒精注射后顯著地降低核多巴胺釋放(奧利夫等，歐洲神經科學雜志，2000，12，4131-4140)有關。這些結果表明，PKCε的抑制作用可以降低酒精所帶來的獎勵和加強作用，以及降低酒精突然戒斷后的負面影響。其它研究為PKCε抑制劑用于減少與酒精相關的多發性神經病變引起的疼痛以及炎癥和神經性疼痛的治療提供了一個強有力的證據。另一項研究(迪娜等，神經科學雜志，2000，20，8614-8619)分析了PKCε在酒精引起疼痛的痛覺過敏大鼠模型的作用，并發現非選擇性PKC抑制劑和PKCε的選擇性抑制劑，εV1-2在皮下注射的疼痛試驗中敏銳地抑制痛覺過敏。還有一項研究(阿利等，神經科學雜志，2000，20，4680-4685)識別了慢性發炎疼痛中PKCε的介導機制。在這種情況下，幾個蛋白激酶C同工酶的非選擇性抑制劑和PKCε的選擇性抑制劑在角叉菜膠致痛大鼠后爪的反應測試中拮抗延長痛反應。此外，有證據表明PKCε的抑制劑可用于治療焦慮癥。焦慮癥通常與酗酒和過量飲酒有關。其他研究(霍奇等，國家神經科學雜志，1999，2，997-1002；霍奇等，臨床調查雜志，2002，110，1003-1010)在無PKCε表達或活性的小鼠身上審查GABAA受體功能時發現這些老鼠對巴比妥類藥物，苯二氮卓，乙醇和神經甾的急性催眠作用超敏感。從臨床前研究和病人腫瘤的分析而得到大量的證據表明，PKCε也是一個轉化的致癌基因，并在腫瘤細胞的增殖，運動，侵襲和抗藥性上發揮關鍵作用(戈林和潘，分子腫瘤，2009，8，9)。在體外過度表達的PKCε已經被證明增加成纖維細胞和上皮細胞的增殖，運動，和侵襲。此外，移植和轉基因動物模型已清楚表明，PKCε的過度表達是致癌的并導致轉移性疾病。人們發現在腫瘤衍生的細胞株和不同器官的腫瘤病理標本有PKCε的過度表達。PKCε的激活造成對細胞凋亡蛋白抑制劑(IAPs) 和MDR1(多藥耐藥蛋白抑制劑)的上調或激活，并導致細胞抗凋亡和化療耐藥(布吉尼翁等，生物化學雜志，2009，284，26533-26546)。因此，PKCε抑制劑可能在治療多種癌癥，包括乳腺癌，頭頸部癌，前列腺癌和肺癌有治療性。它可以單獨使用或者與標準的癌癥治療藥物組合使用。在另一項對2型糖尿病的研究中(施米茨-佩弗等，細胞代謝，2007，6，320-328)發現了PKCε在β細胞功能障礙中的作用。刪除PKCε可增強胰島素的分泌，防止了脂肪喂養小鼠的血糖耐受性。重要的是，PKCε的抑制肽可增加可用胰島素的量和改善糖尿病小鼠的血糖耐受性。在另一項研究中(塞繆爾等，臨床調查雜志，2007，117，739-745)，PKCε，而不是其它PKC亞型，在高脂肪喂養的大鼠身上被激活，因而導致脂肪肝和肝胰島素受阻。用反義寡核苷酸來去除PKCε的表達可以保護由于喂養脂肪而導致的肝胰島素受阻的大鼠。因此，本專利技術中的PKCε拮抗劑對治療人類2型或1型糖尿病是有益的。在另一項研究中(凱澤等，生物化學與生物物理學檔案，2009，482，104-11)，使用反義寡核苷酸去除PKCε基因的小鼠而產生的乙醇誘導性和非酒精性脂肪肝動物疾病模型實驗結果顯示，PKCε的過度表達是導致小鼠脂肪肝的原因。這些數據表明，PKCε的活化誘導胰島素受阻，從而加劇了肝臟脂質的積累。因此，使用本專利技術的抑制本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有結構式(IIa)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R1是‐C(O)NR5R6；R2是氫、C1‐6烷基或者取代的C1‐6烷基；‐NR5R6選自3‐(氮雜環庚‐1‐基)丙基‐1‐胺(Cpd?A)、n＝1、2或3、X是‐CH2‐；Z1是N；Z2選自CR12或N；R12選自于氫，烷基，或取代的烷基；n是一個介于0到2的整數；m是0；和R11各自選自鹵素，C1‐6酰基，取代的C1‐6酰基，C1‐6烷氧基羰基，取代的C1‐6烷氧基羰基，C6‐10芳氧基羰基，取代的C6‐10芳氧基羰基，‐C(O)NR7R8，C2‐6烷基，取代的C2‐6烷基，C6‐10芳基，取代的C6‐10芳基，C6‐20芳烷基，取代的C6‐20芳烷基，C3‐7雜環烷基、取代的C3‐7雜環烷基、C6‐10雜芳基，取代的C6‐10雜芳基，C6‐20雜芳烷基，取代的C6‐20雜芳烷基，C1‐6雜烷基或取代的C1‐6雜烷基；R5和R6各自選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、或者R5和R6與其相連的氮原子一起形成一個4‐元、5‐元、6‐元或者7‐元雜環烷基；R7和R8各自選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、或者R5和R6與其相連的氮原子一起形成一個4‐元、5‐元、6‐元或者7‐元雜環烷基。...

【技術特征摘要】
2008.10.10 US 61/104,6721.一種具有結構式(IIa)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R1是‐C(O)NR5R6；R2是氫、C1‐6烷基或者取代的C1‐6烷基；‐NR5R6選自3‐(氮雜環庚‐1‐基)丙基‐1‐胺(Cpd A)、n＝1、2或3、X是‐CH2‐；Z1是N；Z2選自CR12或N；R12選自于氫，烷基，或取代的烷基；n是一個介于0到2的整數；m是0；和R11各自選自鹵素，C1‐6酰基，取代的C1‐6酰基，C1‐6烷氧基羰基，取代的C1‐6烷氧基羰基，C6‐10芳氧基羰基，取代的C6‐10芳氧基羰基，‐C(O)NR7R8，C2‐6烷基，取代的C2‐6烷基，C6‐10芳基，取代的C6‐10芳基，C6‐20芳烷基，取代的C6‐20芳烷基，C3‐7雜環烷基、取代的C3‐7雜環烷基、C6‐10雜芳基，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J·JQ·吳，
申請(專利權)人：VM生物醫藥公司，
類型：發明
國別省市：美國;US