一種苯甲酰胺類化合物及其在制備抑制癌細(xì)胞增殖和/或治療癌癥的藥物中的應(yīng)用制造技術(shù)

一種苯甲酰胺類化合物及其在制備抑制癌細(xì)胞增殖和/或治療癌癥的藥物中的應(yīng)用涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。該化合物具有抑制癌細(xì)胞增殖的能力，達(dá)到治療癌癥的目的。尤其對(duì)抑制人肺癌細(xì)胞A549，人胃癌細(xì)胞MGC80?3，人肝癌細(xì)胞HepG2，人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116具有優(yōu)異的抑制癌細(xì)胞增殖的活性。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)：其中R1為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基或雜芳基；R2為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基或雜芳基。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一類苯甲酰胺類化合物及其用途。
技術(shù)介紹
尋找和發(fā)現(xiàn)有效的非細(xì)胞毒抗腫瘤藥物是目前抗腫瘤藥物化學(xué)研究的一個(gè)重點(diǎn)，近年來(lái)，一類鋅離子依賴性金屬蛋白酶家族-組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)成為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的新靶點(diǎn)。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HAT)為真核細(xì)胞中廣泛存在的的一類相互拮抗的蛋白酶，它們共同調(diào)控著組蛋白末端氨基酸殘基的乙酰化，使之處于平衡狀態(tài)。組蛋白的乙酰化和去乙酰化修飾為調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的一種方式，組蛋白的乙酰化程度通過(guò)影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響基因的表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞中HDAC過(guò)量表達(dá)，從而抑制了某些抑癌基因的表達(dá)。大量文獻(xiàn)表明抑制HDAC的活性能有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和和侵襲。HDAC抑制劑已成為重要的抗腫瘤作用的靶標(biāo)，其中有一類具有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的HDAC抑制劑具有良好的口服生物活性和抗腫瘤活性而受到人們的關(guān)注。許多苯甲酰胺類HDAC抑制劑正處于臨床研究階段，其中Tacedinaline(1，CI-994)對(duì)HDAC顯示出一定的抑制活性，具有廣譜的抗腫瘤活性，成為第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的苯甲酰胺類HDAC抑制劑，CI-994目前在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中與吉西他濱聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體瘤患者。西達(dá)本胺(2，Chidamide，CS055)是深圳微芯生物科技有限公司開發(fā)的已獲準(zhǔn)上市的組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，西達(dá)本胺對(duì)肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌等的治療正處于臨床階段。還有許多苯甲酰胺類化合物如MS-275(3)，MGCD-0103(4)正處于臨床階段。為了獲得更高活性的苯甲酰胺類HDAC抑制劑，本專利專利技術(shù)人合成了一系列新的骨架結(jié)構(gòu)的苯甲酰胺類化合物，并對(duì)其體外抗腫瘤細(xì)胞活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，本專利中的化合物顯示出比參比藥物CI994和西達(dá)本胺(Chidamide,CS055)更強(qiáng)的抗腫瘤活性。上面結(jié)構(gòu)式是已上市或正處于臨床研究的苯甲酰胺類化合物
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及一類苯甲酰胺類的設(shè)計(jì)與合成，為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本專利技術(shù)提供一種藥效活性更優(yōu)異的苯甲酰胺類化合物。本專利技術(shù)之所以能夠解決上述問(wèn)題乃是通過(guò)以下技術(shù)方案給予實(shí)現(xiàn)：一種苯甲酰胺類化合物，其特征在于下列通式(I)所示的結(jié)構(gòu)：其中R1為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基，雜芳基。R2為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基，雜芳基。作為一種優(yōu)選方案所述的苯甲酰胺類化合物，其特征在于，所述的苯甲酰胺類化合物選自:表1本專利技術(shù)合成其中一部分的化合物所述的化合物在制備抑制癌細(xì)胞增殖或治療癌癥藥物中的應(yīng)用。其中癌細(xì)胞或癌癥包括：人肺癌細(xì)胞A549，人胃癌細(xì)胞MGC80-3，人肝癌細(xì)胞HepG2，人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116，食管癌，胰腺癌，直腸癌，宮頸癌或卵巢癌。本專利技術(shù)提供了通式(I)的化合物的制備方法，該方法包括以下步驟：(a)將取代苯酚與化合物1縮合反應(yīng)得到化合物2；(b)將化合物2水解為化合物3，并酸化為化合物4(c)將化合物4與化合物5進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物6其中R1為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基或雜芳基；R2為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基或雜芳基。進(jìn)一步，反應(yīng)步驟(c)使用肽縮合劑作催化劑。所述肽縮合劑選自苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)。附圖說(shuō)明圖1：化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移能力的影響圖2：化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞單克隆形成能力的影響具體實(shí)施方式通過(guò)以下的具體實(shí)施方式，對(duì)本專利技術(shù)的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)解釋及展述，使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠更加容易地理解本專利技術(shù)，但不應(yīng)該將此理解為本專利技術(shù)所述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例及限制本專利技術(shù)的任何或所有權(quán)利，更不應(yīng)該背離本專利技術(shù)的精神。實(shí)施例1：合成本專利技術(shù)中的一部分化合物N-(2-氨基苯基)-4-(苯氧基甲基)苯甲酰胺(化合物5a)的制備。步驟(1)：稱量苯酚0.41g(4.4mmol)，4-溴甲基苯甲酸甲酯1g(4.4mmol)，碳酸鉀1.21g(8.8mmol)，碘化鉀0.725g(4.4mmol)置于100ml三口圓底燒瓶，加入30ml丁酮，氮?dú)獗Ｗo(hù)，磁力攪拌，油浴加熱至丁酮回流，反應(yīng)時(shí)間為8h，期間用薄層層析板跟蹤反應(yīng)，展開劑為乙酸乙酯：石油醚＝1:6(體積比)。反應(yīng)完成后向反應(yīng)液加入3.5gNaOH(用30ml水溶解后加入)，再加入20ml甲醇溶液，油浴加熱至回流，點(diǎn)板確定水解完全后，將反應(yīng)也冷卻至常溫，冰浴下加入2mol/L的鹽酸水溶液，析出大量固體，用砂芯漏斗抽真空過(guò)濾得固體，并用水對(duì)固體進(jìn)行清洗，抽干后再用石油醚清洗固體并將固體抽干。最終得白色固體0.83g，產(chǎn)率為：83％；步驟(2)：稱量步驟(1)得到的產(chǎn)物0.42g(1.84mmol)溶解于15ml DMF中，加入BOP 0.97g(2.2mmol)，三乙胺0.74g(7.32mmol)，常溫?cái)嚢?0min后加入鄰苯二胺0.237g(2.2mmol)，反應(yīng)時(shí)間為3h，期間用薄層層析板跟蹤反應(yīng)，展開劑為乙酸乙酯：石油醚＝3:1(體積比)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入350ml乙酸乙酯萃取，倒入分液漏斗中，加入飽和碳酸鈉水溶液洗3次，飽和氯化鈉洗2次，有機(jī)相用無(wú)水硫鎂干燥，過(guò)濾，旋蒸得固體，向固體中加入甲醇，過(guò)濾，用甲醇洗固體，用乙醚洗固體并抽干得灰白色固體0.35g，產(chǎn)率為：61％；mp 176.2-178.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.70(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(m,4H),6.82(m,J＝7.8Hz,1H),6.63(t,J＝7.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.94(s,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝68.50,114.84,116.11,116.23,120.83,123.28,126.47,126.66,127.15,127.93,129.50,134.03,140.58,143.12,158.12,165.05ppm；C20H18N2O2,MS(ES+)m/z:319.1442(M+H)+。化合物6a與化合物5a相同的制備方法相似，只是將步驟(2)中的鄰苯二胺替換為3-氟-5-氨基苯胺0.28g(2.2mmol)。化合物12a,15～18a與化合物5a相同的制備方法相似，只是將步驟(1)中的原料苯酚分別替換為4-氟苯酚(0.49g，4.4mmol)(化合物12a)；4-甲基苯酚(0.48g，4.4mmol)(化合物15a)；4-甲氧基苯酚(0.55g,4.4mmol)(化合物16a)；4-乙基苯酚(0.54g,4.4mmol)(化合物17a)；4-丙基苯酚(0.60g,4.4mmol本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種苯甲酰胺類化合物，其特征在于下列通式(I)所示的結(jié)構(gòu)：其中R1為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基或雜芳基；R2為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基或雜芳基。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種苯甲酰胺類化合物，其特征在于下列通式(I)所示的結(jié)構(gòu)：其中R1為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基或雜芳基；R2為氫，氟，氯，溴，碘，烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硝基，氰基，芳基或雜芳基。2.苯甲酰胺類化合物，其特征在于，權(quán)利要求1所述的苯甲酰胺類化合物與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿所形成的鹽，與水或溶劑形成的水合物或溶劑合。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酰胺類化合物，其特征在于，所述的苯甲酰胺類化合物選自:4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備抑制癌細(xì)胞增殖或治療癌癥藥物中的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中癌細(xì)胞或癌癥包括：人肺癌細(xì)胞A549，人胃癌細(xì)胞MGC80-3，人肝癌細(xì)胞...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：袁其朋，謝瑞，鄧炳華，武新穎，陳光耀，劉霞，姚越，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：北京化工大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：北京;11