一種抗腫瘤緩釋植入劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤緩釋植入劑。該植入劑由10?羥基喜樹堿、可降解聚合物及金屬鎂組成，經(jīng)“溶液噴涂”或“熱熔擠出”工藝得到；該植入劑經(jīng)外科植入后，可實(shí)現(xiàn)10?羥基喜樹堿緩慢釋放，與傳統(tǒng)給藥方式相比，在有效維持腫瘤局部藥物濃度前提下，大幅度降低藥物全身毒性；另外，植入劑中金屬鎂可在體內(nèi)環(huán)境下與水發(fā)生反應(yīng)生成氫氧化鎂，從而將腫瘤周圍環(huán)境調(diào)節(jié)成堿性，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。該植入劑可單獨(dú)使用或與其他療法聯(lián)合作用，可起到治療或預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的效果。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療實(shí)體腫瘤的植入劑及其制備方法。
技術(shù)介紹
惡性腫瘤已成為導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，嚴(yán)重威脅人類的健康，降低患者的生活質(zhì)量，肝細(xì)胞癌是嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，每年全球肝癌發(fā)病率位居惡性腫瘤發(fā)病率的第5位,死亡率位居第3位；盡管近20年來以外科手術(shù)為主的綜合治療獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，肝癌的整體治療效果獲得了明顯的改善，但目前肝癌治療仍存在術(shù)后復(fù)發(fā)率高，對(duì)化療藥物不敏感，長(zhǎng)期存活率較低等問題。化療是目前臨床治療惡性腫瘤的常用方法。然而，就目前臨床化療效果來看，治療效果并不理想，據(jù)報(bào)道，肝癌患者的化療有效率僅為20％-30％；對(duì)于傳統(tǒng)的全身給藥方式，由于副作用較大，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，常常損害正常的細(xì)胞和組織功能；近年來市場(chǎng)上出現(xiàn)了抗腫瘤靶向藥物，在一定程度上提高了藥物在腫瘤處的聚集，降低了副作用，但此類靶向藥物的療效還遠(yuǎn)未能達(dá)到臨床要求；針對(duì)上述問題又出現(xiàn)了抗腫瘤藥物緩釋劑，所謂抗腫瘤藥物緩釋劑是指將抗腫瘤藥物負(fù)載于可降解基體材料中，制成棒狀、粒狀等載藥顆粒，直接植入腫瘤部位，從而提高腫瘤部分的有效藥物濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。10-羥基喜樹堿(HCPT)是從我國(guó)特有的珙桐科植物喜樹中提取的一種純天然生物堿抗腫瘤藥物，它作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，不可逆的抑制DNA的復(fù)制，讓腫瘤細(xì)胞停留在S期。由于10羥基喜樹堿的獨(dú)特作用機(jī)制，不易與其他抗腫瘤藥物形成交叉耐藥，給多耐藥性惡性腫瘤的治療帶來希望。在臨床上較為常用，諸多研究都已明確證明了其具有較廣的抗瘤譜，對(duì)各種消化道腫瘤如肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌，呼吸道腫瘤如肺癌、頭頸部腫瘤，再如甲狀腺癌，泌尿系腫瘤如腎癌、膀胱癌，婦科腫瘤如卵巢癌、宮頸癌 等具有一定的治療作用；但是目前，由于HCPT在體內(nèi)的半衰期極短，與組織親和力較低，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),這些特點(diǎn)都大大限制了HCPT的臨床運(yùn)用,而且10-羥基喜樹堿多為針劑，全身給藥，副作用較大。近年來，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腫瘤細(xì)胞周圍的“微環(huán)境”對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)部與外部存在著pH梯度差，外部pH<7，顯酸性，而內(nèi)部pH高于外部pH值，如果使腫瘤細(xì)胞外部處于堿性環(huán)境中，則有利于減小pH梯度差，更有利于藥物的吸收；金屬鎂作為一種新型金屬植入材料，越來越受到人們的重視，鎂是人體必需的常量元素之一，具有生物相容性好，可生物降解等特性，植入體內(nèi)后，鎂與水反應(yīng)可生成堿性化合物氫氧化鎂，從而調(diào)節(jié)周圍pH值，因此可考慮通過將金屬鎂植入腫瘤內(nèi)部，提高腫瘤外部微環(huán)境pH值，從而促進(jìn)藥物吸收。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
針對(duì)以上提出的問題，本專利技術(shù)提供一種抗腫瘤植入劑，采用金屬鎂在體內(nèi)降解可使局部環(huán)境變?yōu)閴A性環(huán)境，且堿性環(huán)境對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)存在抑制作用的特點(diǎn)，借助有機(jī)聚合物將羥基喜樹堿涂抹在可降解鎂上，制成10-羥基喜樹堿植入劑，其目的在于克服羥基喜樹堿在體內(nèi)的半衰期極短，與組織親和力較低，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的難題。本專利技術(shù)所述的一種抗腫瘤緩釋植入劑，包括抗癌有效成分、藥物載體以及金屬鎂，其中抗癌有效成分為10-羥基喜樹堿，金屬鎂可為粉末狀或棒狀。植入體內(nèi)后可與水發(fā)生反應(yīng)生成堿性化合物氫氧化鎂，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞外部的pH值，減小腫瘤內(nèi)外pH值梯度差，有利于藥物吸收。本專利技術(shù)的藥物載體(PLGA)主要選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚對(duì)-二氧六環(huán)酮、聚三亞甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物中的一種或其組合，其中，所述藥物載體的重均分子量在10,000～1,000,000范圍內(nèi)，丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯所占摩爾百分比為10％～90％；丙交酯-己內(nèi)酯共聚物中，丙交酯所占摩爾百分比為30％～70％；所述的乙交酯-己內(nèi)酯共聚物，其中丙交酯所占摩爾百分比為30％～ 70％。鎂粉的平均粒徑在500nm-0.5mm范圍內(nèi)，鎂棒的直徑在0.3～2mm范圍內(nèi)。選用粉末狀金屬鎂時(shí)，抗腫瘤植入劑的制備方法如下：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將10-羥基喜樹堿，聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚對(duì)-二氧六環(huán)酮、聚三亞甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物中的一種或多種，溫度為130℃～220℃，與鎂粉共同熔融擠出；待棒狀擠出物冷卻后切割。聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚對(duì)-二氧六環(huán)酮、聚三亞甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物等，均為在臨床上研究較多的可降解植入材料，生物相容性好，植入體內(nèi)后可完全降解，最終產(chǎn)物為無毒的水和二氧化碳。按照此方法得到的植入劑，其中10-羥基喜樹堿占藥物載體的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為：1％～10％,10-羥基喜樹堿和藥物載體組成的混合物的質(zhì)量與粉末狀金屬鎂的質(zhì)量比為5/95～30/70；抗腫瘤植入劑為圓柱型，直徑為0.3mm～1.0mm范圍內(nèi)，長(zhǎng)度為1.5mm～5.0mm范圍內(nèi)。采用鎂棒時(shí)，抗腫瘤植入劑制備方法分為以下步進(jìn)行：1、將藥物載體溶于丙酮、或氯仿、或六氟異丙醇中，配制成0.01g/mL～0.05g/mL的高分子溶液；2、向高分子溶液中加入10-羥基喜樹堿，充分溶解；3、利用噴槍向棒狀金屬鎂表面噴涂藥物載體溶液，在真空、常溫狀態(tài)下干燥，待充分干燥后切割。按照此方法得到的植入劑，其中羥基喜樹堿占藥物載體的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)在1％～10％范圍內(nèi)；10-羥基喜樹堿和藥物載體組成的混合物的質(zhì)量與棒狀金屬鎂的質(zhì)量比為5/95～20/80，得到的抗腫瘤植入劑為圓柱型，長(zhǎng)度為1.5mm～5.0mm范圍內(nèi)。本專利技術(shù)中的抗腫瘤植入劑的特點(diǎn)包括：1、植入劑能在體內(nèi)緩慢釋放HCPT，增加HCPT的曲線下面積(AUC)，增強(qiáng)HCPT的藥物作用，降低不 良反應(yīng)。2、植入劑能夠直接與腫瘤接觸，增加了腫瘤局部的藥物濃度，降低了血中的藥物濃度。3、植入劑的所有材料均可降解4、鎂在體內(nèi)降解過程中能提供堿性環(huán)境，能夠有助于HCPT進(jìn)入組織內(nèi)，發(fā)揮藥效。5、植入劑不僅可以發(fā)揮局部化療作用，還可以通過介入的方法植入到腫瘤內(nèi)部發(fā)揮藥理作用，并可以通過CT等影像學(xué)檢查來評(píng)估藥物降解的程度。附圖說明下面結(jié)合附圖及實(shí)施方式對(duì)本專利技術(shù)作進(jìn)一步詳細(xì)的說明：圖1為10羥基喜樹堿釋放曲線；具體實(shí)施方式實(shí)施例1在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.2g 10-羥基喜樹堿、8.0g丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯所占摩爾百分?jǐn)?shù)為50％,重均分子量為110,000)、2.0g粉末狀金屬鎂(平均粒徑為74um)共同熔融擠出，擠出溫度為180℃；待棒狀擠出物冷卻后切割，得直徑為0.5mm，長(zhǎng)度為3.0mm抗腫瘤植入劑。實(shí)施例2在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.7g 10-羥基喜樹堿、7.0g聚乙交酯(重均分子量為10,000)、3.0g粉末狀金屬鎂(平均粒徑為300um)共同熔融擠出，擠出溫度為220℃；待棒狀擠出物冷卻后切割，得直徑為0.7mm，長(zhǎng)度為2.5mm抗腫瘤植入劑。實(shí)施例3在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.45g 10-羥基喜樹堿、4.5g聚丙交酯(重均分子量為11,000)、4.5g聚對(duì)二氧六環(huán)酮(重均分子量為13,000)、1.0g粉末狀金屬鎂(平均粒徑為5um)共同熔融擠出，擠出溫度為180℃；待棒狀擠出物冷卻后切割，得直徑為1.0mm，長(zhǎng)度為4.0mm抗腫瘤植入劑。實(shí)施例4將1.0g聚丙交酯(重均分子量為123,000)溶于20mL氯仿中，充分本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種抗腫瘤緩釋植入劑，其特征在于，包括抗癌有效成分10?羥基喜樹堿、藥物載體以及金屬鎂，其中，10?羥基基喜樹堿的含量為0.05?0.7g,藥物載體的含量為0.5?8g。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種抗腫瘤緩釋植入劑，其特征在于，包括抗癌有效成分10-羥基喜樹堿、藥物載體以及金屬鎂，其中，10-羥基基喜樹堿的含量為0.05-0.7g,藥物載體的含量為0.5-8g。2.如權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤緩釋植入劑，其特征在于，所述藥物載體選自下列之一或組合：聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚對(duì)-二氧六環(huán)酮、聚三亞甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物，其中，所述藥物載體的重均分子量在10,000～1,000,000范圍內(nèi)，所述丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯所占摩爾百分比為10％～90％，所述丙交酯-己內(nèi)酯共聚物中，丙交酯所占摩爾百分比為30％～70％，所述乙交酯-己內(nèi)酯共聚物中，其中丙交酯所占摩爾百分比為30％～70％，所述金屬鎂可以為粉末狀或者棒狀，粉末狀金屬鎂的平均粒徑在500nm-0.5mm范圍內(nèi)，棒狀金屬鎂直徑在0.3～2mm范圍內(nèi)。3.如權(quán)利要求2所述的一種抗腫瘤緩釋植入劑，其特征在于，該抗腫瘤緩釋植入劑各組分的含量為下列之一：(1)0.2g 10-羥基喜樹堿、8.0g丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯所占摩爾百分?jǐn)?shù)為50％),重均分子量為110,000)、2.0g粉末狀金屬鎂；(2)0.45g 10-羥基喜樹堿、4.5g聚丙交酯(重均分子量為11,000)、4.5g聚對(duì)二氧六環(huán)酮(重均分子量為13,000)、1.0g粉末狀金屬鎂(平均粒徑為5um)；(3)0.7g 10-羥基喜樹堿、7.0g聚乙交酯(重均分子量為10,000)、3.0g粉末狀金屬鎂(平均粒徑為300um)；(4)0.05g 10-羥基喜樹堿、1.0g聚丙交酯(重均分子量為123,000)、棒狀金屬鎂，10-羥基喜樹堿和藥物載體組成混合物的質(zhì)量與棒狀金屬鎂的質(zhì)量比為10/90；(5)1.5g聚對(duì)二氧六環(huán)酮(重均分子量為15,000)，0.10g 10-羥基喜樹堿、棒狀金屬鎂，10-羥基喜樹堿和藥物載體組成混合物的質(zhì)量與棒狀金屬鎂的質(zhì)量比為20/80；...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張佳林，王連嵩，肖克沈，何偉，楊柯，程彬，張國(guó)慶，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，何偉，中國(guó)科學(xué)院金屬研究所，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：遼寧;21