一種含炔丙氧基的纈氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及應用制造技術

本發(fā)明專利技術屬于植物殺菌劑領域，涉及一種如通式(I)所示的含炔丙氧基的纈氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中取代基R具有說明書中給出的定義，本發(fā)明專利技術還涉及通式(I)的化合物的制備方法、專門為其制備所開發(fā)的中間體以及其在防治植物病害的應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于農藥領域，特別涉及含炔丙氧基的纈氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及其作為殺菌劑應用。
技術介紹
在農業(yè)生產中，經常受到蟲、草、菌等有害生物的危害而引起糧食減產甚至絕產。卵菌綱病原菌是農業(yè)上一類重要的病原菌，寄主范圍廣，包括蔬菜、水果、花卉、林木、棉、麻、油等各種作物。卵菌植物病原菌對寄主植物的破壞性強、危害性大、潛育期短、再侵染頻繁，因而在植物的一個生長季節(jié)內，病菌可四處傳播侵染，并難以控制，從而導致農林業(yè)上的嚴重的損失。2005年殺菌劑抗藥性行動委員會(FRAC)將羧酸酰胺類殺菌劑(CAAs)單獨分類，其中包括肉桂酰胺類、纈氨酸酰胺氨基甲酸酯類和扁桃酰胺三個亞類。2011年確認其共同的作用靶標是纖維素合成酶。近年來商品化的纈氨酰胺氨基甲酸酯類殺菌劑包括異丙菌胺(Dutzmann，Pflanzenschutz Nachrichten Bayer,1999,52(1):15-32)、苯噻菌胺(Miyakeetal，JP08325235，2005)和valiphenal(Gisietal，Modern Crop Protection Compounds,2007:651-671)，其結構如下：扁桃酰胺類殺菌劑商品化品種雙炔酰菌胺結構中包含了兩個炔丙氧基，炔丙氧基對殺菌活性具有非常顯著的作用。然而在纈氨酸氨基甲酸酯類化合物中，炔丙基的引入通常會降低該類化合物的殺菌活性(RSC Advances,2015，5,100418–100423；Organic Biomolecular Chemistry,2014,12,5427-5434)。本專利技術是在以異丙菌胺的氨基部分引入了炔丙氧基，設計合成了一系列含炔丙基的纈氨酸酰胺氨基甲酸酯類化合物，經過對卵菌綱致病菌的殺菌活性測試，結果表明本專利技術化合物具有良好的殺菌活性，部分化合物殺菌活性明顯優(yōu)于異丙菌胺。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種含炔丙氧基的纈氨酰胺氨基甲酸酯衍生物。該類化合物具有優(yōu)異的殺菌活性，制備藥物前景廣闊。本專利技術提供的纈氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物：R是任選1-5個取代基，選自氫、鹵素、羥基、1-6碳烷基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯氧基、2-6碳炔氧基、芐氧基，所述芐氧基苯環(huán)上的氫任選被1-5個選自鹵素、羥基、氰基、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、鹵代1-6碳烷基、鹵代1-6碳烷氧基、鹵代2-6碳烯基、鹵代2-6碳炔基的取代基取代，R優(yōu)選為氫、氟、氯、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基。另外，本專利技術涉及如式(I)所定義的化合物作為殺菌劑的用途。在本專利技術中，術語“烷基”指直鏈或支鏈的飽和烴。此類取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基。同樣，術語“烷氧基”指直鏈或支鏈的飽和烷氧基。此類取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基。術語“烯基”指直鏈或支鏈的烯基，此類取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。術語“炔基”指直鏈或支鏈的炔基，此類取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。術語“鹵素”指氟、氯、溴、碘。本專利技術進一步提供農藥組合物，其包含有效量的式(I)化合物和載體。本專利技術還提供農藥組合物，其包含有效量的實施例部分所公開的具體化合物之一和載體。本專利技術化合物(I)制備路線如下，所有的原料都是通過這些化學式中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備的或者可商業(yè)購買。本專利技術的全部最終化合物都是通過這些化學式中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。按照本專利技術的通式(I)化合物，R如
技術實現思路
所定義。通式化合物(I)的合成路線為：通式(I)化合物的合成路線在合成路線中，將化合物(II)與溴化銅反應進行溴代生成化合物(III)，化合物(III)與甲酸鈉反應得到化合物(IV)。化合物(IV)和鹽酸羥胺反應生成化合物(V)，化合物(V)經過氫化鋁鋰的還原得到化合物(VI)，化合物(VI)和氯甲酸異丙酯縮合為化合物(VII)，化合物(VII)經過烷基化得到化合物(I)。本專利技術還提供所述通式(I)化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：1)苯乙酮溶于適量的乙酸乙酯溶液，室溫攪拌溶解后逐漸升溫至回流。分批加入溴化銅，1h加畢，回流至反應完全，反應液趁熱過濾，適量乙酸乙酯潤洗濾餅，所得濾液用飽和碳酸氫鈉萃取三次，隨后用飽和氯化鈉溶液萃取三次，無水硫酸鎂干燥有機相，脫溶得到粗品，重結晶得到(III)。2)溴代苯乙酮溶于適量的乙醇和水(5:1)的混合溶液中，室溫攪拌溶解， 加入甲酸鈉后開始升溫，回流6h，過濾，脫溶。所得固體溶于適量的乙酸乙酯中用水萃取三次，無水硫酸鎂干燥有機層，脫溶，重結晶得到(IV)。3)將(IV)溶于適量的乙醇中室溫攪拌，加入鹽酸羥胺，分批加入氫氧化鈉，室溫攪拌10h，脫溶，所得固體溶于乙酸乙酯，適量的水萃取三次，干燥有機層，脫溶后常壓柱層析，得到產品(V)。4)冰鹽浴下，(V)溶于適量無水乙醚，逐滴滴入含有氫化鋁鋰的乙醚懸濁液，30min滴閉，逐漸升溫至回流，反應3h。待反應完全后，冰鹽浴下，逐滴滴入溶于干燥乙醚的水，攪拌30min，然后逐滴滴入15％的氫氧化鈉溶液，繼續(xù)攪拌30min，加入三當量的水，攪拌1h，再加入無水硫酸鎂，攪拌1h。抽濾，并且用適量的乙醚潤洗濾餅。無水硫酸鎂干燥有機層，脫溶，得到(VI)。5)-10℃條件下，將溶于適量THF的氯甲酸異丙酯溶液逐滴滴加至3-甲基-2-異丙氧基羰基氨基丁酸和三乙胺的THF溶液中。30min滴畢，繼續(xù)攪拌2h。滴加溶于THF的(VI)。30min滴畢，繼續(xù)反應1h，移至室溫反應10h。過濾，脫溶，乙酸乙酯重新溶解，飽和碳酸鉀溶液萃取兩次，鹽酸萃取兩次，無水硫酸鎂干燥有機層，脫溶。常壓柱層析，得到(VII)。6)將(VII)溶于干燥處理過的DMF溶液，于-10℃條件下攪拌10min，逐滴滴加溶于DMF的氫化鈉，反應30min,逐滴滴加溶于DMF的溴丙炔，20min滴畢，繼續(xù)低溫反應6h,將反應液傾入清水中，靜置，白色固體析出，過濾，烘干，重結晶，得到(I)。具體實施方式下文中提供的實施例和制備例進一步闡明和舉例說明本專利技術化合物及其制備方法。應當理解，下述實施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本專利技術的范圍。實施例1：2-溴苯乙酮(III-1)的合成苯乙酮(30g，250mmol)溶于300ml的乙酸乙酯溶液，室溫攪拌溶解后逐漸升溫至回流。分批加入溴化銅(111.68g，500mmol)，1h加畢，回流1h后，反應完全，反應液趁熱過濾，30ml乙酸乙酯潤洗濾餅，所得濾液用100ml飽和碳酸氫鈉萃取三次，隨后用100ml飽和氯化鈉溶液萃取三次，無水硫酸鎂干燥有機相，脫溶得到粗品35g，重結晶得到白色固體30g，收率：60.0％。按照實施例1的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得III本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有如下通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R是任選1?5個取代基，選自氫、鹵素、羥基、1?6碳烷基、2?6碳烯基、2?6碳炔基、1?6碳烷氧基、2?6碳烯氧基、2?6碳炔氧基、芐氧基，所述芐氧基苯環(huán)上的氫任選被1?5個選自鹵素、羥基、氰基、1?6碳烷基、1?6碳烷氧基、2?6碳烯基、2?6碳炔基、鹵代1?6碳烷基、鹵代1?6碳烷氧基、鹵代2?6碳烯基、鹵代2?6碳炔基的取代基取代。

【技術特征摘要】
1.具有如下通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R是任選1-5個取代基，選自氫、鹵素、羥基、1-6碳烷基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯氧基、2-6碳炔氧基、芐氧基，所述芐氧基苯環(huán)上的氫任選被1-5個選自鹵素、羥基、氰基、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、鹵代1-6碳烷基、鹵代1-6碳烷氧基、鹵代2-6碳烯基、鹵代2-6碳炔基的取代基取代。2.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：R為氫、氟、氯、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基。3.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自：N-(1-苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺；N-(1-對氯苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：趙衛(wèi)光，李建強，田雷，楊會會，
申請(專利權)人：南開大學，
類型：發(fā)明
國別省市：天津;12