一種非諾貝特藥物中間體4?氯?4?羥基二苯酮的合成方法技術

一種非諾貝特藥物中間體4?氯?4?羥基二苯酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入甲胺溶液500ml,苯甲醚0.34—3.36mol,氯化亞銅0.36—0.37mol,控制攪拌速度160—190rpm,控制溶液溫度35??40℃，滴加對氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液溫度至45??50℃，維持攪拌速度反應7—8h,將反應液倒入至亞硫酸氫鈉溶液中，維持溶液溫度在3??5℃，分出有機層，水層用甲胺溶液提取6—8次，合并有機層后，蒸出甲胺，得中間體(4)，加入己烷300ml,升高溶液溫度至80—85℃脫水，降低溶液溫度至60℃，加入氯化亞銅0.6mol,回流反應2—3h,蒸出己烷，降低溶液溫度至5??9℃，加入碳酸氫鉀溶液200ml,控制攪拌速度200—260rpm,過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得4?氯?4?羥基二苯酮。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種非諾貝特藥物中間體4-氯-4-羥基二苯酮的合成方法。
技術介紹
非諾貝特在體內經酯酶的作用迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用，具有明顯的降低血清膽固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。具有明顯降低血漿TG和TC的作用，藥效較氯貝特強，顯效也快，口服24小時即可見效，通常服用1個月血脂明顯下降。適用于治療高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，療效優于氯貝特，且副作用少。有增強香豆素類抗凝劑療效的作用，同時使用可使凝血酶原時間延長，故合用時應減少口服抗凝藥劑量，以后再按檢查結果調整用量。本品與膽汁酸結合樹脂，如考來烯胺等合用，則至少應在服用這些藥物之前1小時或4－6小時之后再服用非諾貝特。因膽汁酸結合藥物還可結合同時服用的其它藥物，進而影響其它藥的吸收。4-氯-4-羥基二苯酮作為非諾貝特藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種非諾貝特藥物中間體4-氯-4-羥基二苯酮的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入甲胺溶液500ml,苯甲醚0.34—3.36mol,氯化亞銅0.36—0.37mol,控制攪拌速度160—190rpm,控制溶液溫度35--40℃，滴加對氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液溫度至45--50℃，維持攪拌速度反應7—8h,降低溶液溫度至30--35℃，將反應液倒入至亞硫酸氫鈉溶液中，維持溶液溫度在3--5℃，分出有機層，水層用甲胺溶液提取6—8次，合并有機層后，蒸出甲胺，得中間體(4)，加入己烷300ml,升高溶液溫度至80—85℃脫水，降低溶液溫度至60℃，加入氯化亞銅0.6mol,回流反應2—3h,蒸出己烷，降低溶液溫度至5--9℃，加入碳酸氫鉀溶液200ml,控制攪拌速度200—260rpm,過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得4-氯-4-羥基二苯酮。其中，步驟(i)所述的甲胺溶液質量分數為80—85％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質量分數為30—35％，步驟(i)所述的己烷質量分數為90—95％，步驟(i)所述的碳酸氫鉀溶液質量分數為60—65％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、硫酸鈣中的任意一種。整個反應過程可用如下反應式表示：本專利技術優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。具體實施方式下面結合具體實施實例對本專利技術作進一步說明：一種非諾貝特藥物中間體4-氯-4-羥基二苯酮的合成方法實例1：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為80％甲胺溶液500ml,苯甲醚0.34mol,氯化亞銅0.36mol,控制攪拌速度160rpm,控制溶液溫度35℃，滴加對氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液溫度至45℃，維持攪拌速度反應7h,降低溶液溫度至30℃，將反應液倒入至質量分數為30％亞硫酸氫鈉溶液中，維持溶液溫度在3℃，分出有機層，水層用甲胺溶液提取6次，合并有機層后，蒸出甲胺，得中間體(4)，加入質量分數為90％己烷300ml,升高溶液溫度至80℃脫水，降低溶液溫度至60℃，加入氯化亞銅0.6mol,回流反應2h,蒸出己烷，降低溶液溫度至5℃，加入質量分數為60％碳酸氫鉀溶液200ml,控制攪拌速度200rpm,過濾，硫酸鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水，得4-氯-4-羥基二苯酮68.50g,收率84％。實例2：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為82％甲胺溶液500ml,苯甲醚0.35mol,氯化亞銅0.365mol,控制攪拌速度180rpm,控制溶液溫度37℃，滴加對氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液溫度至47℃，維持攪拌速度反應7h,降低溶液溫度至32，將反應液倒入至質量分數為32％亞硫酸氫鈉溶液中，維持溶液溫度在4℃，分出有機層，水層用甲胺溶液提取7次，合并有機層后，蒸出甲胺，得中間體(4)，加入質量分數為92％己烷300ml,升高溶液溫度至83℃脫水，降低溶液溫度至60℃，加入氯化亞銅0.6mol,回流反應2h,蒸出己烷，降低溶液溫度至7℃，加入質量分數為62％碳酸氫鉀溶液200ml,控制攪拌速度230rpm,過濾，溴化鈉溶液洗滌，硫酸鈣脫水，得4-氯-4-羥基二苯酮70.95g,收率87％。實例3：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為85％甲胺溶液500ml,苯甲醚3.36mol,氯化亞銅0.37mol,控制攪拌速度190rpm,控制溶液溫度40℃，滴加對氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液溫度至50℃，維持攪拌速度反應8h,降低溶液溫度至35℃，將反應液倒入至質量分數為35％亞硫酸氫鈉溶液中，維持溶液溫度在5℃，分出有機層，水層用甲胺溶液提取8次，合并有機層后，蒸出甲胺，得中間體(4)，加入質量分數為95％己烷300ml,升高溶液溫度至85℃脫水，降低溶液溫度至60℃，加入氯化亞銅0.6mol,回流反應3h,蒸出己烷，降低溶液溫度至9℃，加入質量分數為65％碳酸氫鉀溶液200ml,控制攪拌速度260rpm,過濾，硫酸鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水，得4-氯-4-羥基二苯酮74.21g,收率91％。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種非諾貝特藥物中間體4?氯?4?羥基二苯酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入甲胺溶液500ml,苯甲醚0.34—3.36mol,氯化亞銅0.36—0.37mol,控制攪拌速度160—190rpm,控制溶液溫度35??40℃，滴加對氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液溫度至45??50℃，維持攪拌速度反應7—8h,降低溶液溫度至30??35℃，將反應液倒入至亞硫酸氫鈉溶液中，維持溶液溫度在3??5℃，分出有機層，水層用甲胺溶液提取6—8次，合并有機層后，蒸出甲胺，得中間體(4)，加入己烷300ml,升高溶液溫度至80—85℃脫水，降低溶液溫度至60℃，加入氯化亞銅0.6mol,回流反應2—3h,蒸出己烷，降低溶液溫度至5??9℃，加入碳酸氫鉀溶液200ml,控制攪拌速度200—260rpm,過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得4?氯?4?羥基二苯酮；其中，步驟(i)所述的甲胺溶液質量分數為80—85％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質量分數為30—35％。

【技術特征摘要】
2015.12.22 CN 20151097961581.一種非諾貝特藥物中間體4-氯-4-羥基二苯酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入甲胺溶液500ml,苯甲醚0.34—3.36mol,氯化亞銅0.36—0.37mol,控制攪拌速度160—190rpm,控制溶液溫度35--40℃，滴加對氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液溫度至45--50℃，維持攪拌速度反應7—8h,降低溶液溫度至30--35℃，將反應液倒入至亞硫酸氫鈉溶液中，維持溶液溫度在3--5℃，分出有機層，水層用甲胺溶液提取6—8次，合并有機層后，蒸出甲胺，得中間體(4)，加入己烷300ml,升高溶液溫度至80—85℃脫水，降低溶液溫度至60℃，加入氯化亞銅0.6mol,回流反應2—3h,蒸出己烷，降低溶...

【專利技術屬性】
技術研發人員：儲冬紅，
申請(專利權)人：廈門萊恩斯特信息科技有限公司，
類型：發明
國別省市：福建;35