一種制備奧替拉西鉀的方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及是一種制備奧替拉西鉀的方法。包括如下步驟：將氫氧化鉀用水溶解，溶清后降溫至0～5℃，加入碘化鉀,分批加入尿囊素，攪拌溶解，控溫0～5℃滴加溴素,溴素滴加時(shí)間為7?11h，滴加完畢，0～5℃攪拌1小時(shí)，升溫至20～25℃反應(yīng)18?22h，HPLC檢測(cè)尿囊素<0.6%，降溫至0～5℃，滴加乙酸調(diào)節(jié)pH至5，過(guò)濾，水洗，乙醇洗，干燥得奧替拉西鉀。其反應(yīng)效果好、產(chǎn)品收率高，成本低，操作簡(jiǎn)單，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)屬于化學(xué)合成
，具體涉及是一種制備奧替拉西鉀的方法。
技術(shù)介紹
奧替拉西鉀化學(xué)名1，2，3，4-四氫-2，4-二羰基-1，3，5-三嗪-6-羧酸鉀，其結(jié)構(gòu)式如下：。抗癌新藥替吉奧組成成分之一，可抑制抗腫瘤藥物替加氟的毒負(fù)作用。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類(lèi)調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）。其三種組分的作用如下：FT是5-Fu的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來(lái)的5-Fu的分解代謝，有助于長(zhǎng)時(shí)間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類(lèi)似的療效。Oxo能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5－Fu毒性的作用。替吉奧與5-Fu相比具有以下優(yōu)勢(shì)：①能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；②明顯減少藥毒性；③給藥方便。在日本，替吉奧于1999年被批準(zhǔn)用來(lái)治療晚期胃癌，2001年被批準(zhǔn)用來(lái)治療頭頸部癌癥，2003年被批準(zhǔn)用來(lái)治療結(jié)直腸癌，2004年被批準(zhǔn)用來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌。多年的臨床應(yīng)用證明，替吉奧是安全有效的抗癌藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本晚期胃癌的化療，有80%以上的病例使用替吉奧，治療有效率（CR+PR）可達(dá)44.6%。文獻(xiàn)奧特拉西的合成及光譜測(cè)定，2008，16（2）：108-110公開(kāi)了一種奧替拉西鉀的合成方法，該方法為以尿囊素為原料，水作溶劑，在強(qiáng)堿性條件下滴加溴素，室溫反應(yīng)，然后調(diào)酸得到奧替拉西鉀產(chǎn)品。具體方法為：于2L反應(yīng)瓶中加入1080mL蒸餾水，攪拌下分批加入氫氧化鉀275.0g(4.00mol)，制得約16.6%(w/w)氫氧化鉀溶液。冰浴冷卻至5～10℃，加入尿囊素(Ⅴ)79.0g(0.50mol)、碘化鉀4.0g(0.024mol)(保持內(nèi)溫≤10℃)，攪拌使其大部分溶解。冰浴冷卻至2～5℃，攪拌下滴加液溴160.0g(1.00mol)，約4～5h。滴畢維持冰浴2h，緩緩升至室溫(約2～3h)。室溫(20℃)攪拌24h。以HPLC法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，產(chǎn)品(Ⅰ)保留時(shí)間:約6.7min)。濾除反應(yīng)液中少量不溶物，得淺黃色溶液。冰浴內(nèi)溫10～12℃，攪拌下滴加醋酸酸化，至溶液pH為6，析出大量白色沉淀。冰浴5℃，攪拌2h。抽濾，以冰蒸餾水洗滌濾餅數(shù)次，至洗滌液經(jīng)硝酸銀試液檢查呈白色沉淀(溴離子檢測(cè)呈陰性)。干燥，得白色粉末狀固體(Ⅰ)48～50g，收率約50%，mp>250℃，純度≥98.0%。這種方法制備奧替拉西鉀收率只有50%左右，收率較低，純度98%，產(chǎn)品純度低，不符合藥用要求，需要經(jīng)過(guò)精制，才能得到藥用的奧替拉西鉀，造成生產(chǎn)成本較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種制備奧替拉西鉀的方法。該方法反應(yīng)效果好、產(chǎn)品收率高，成本低，操作簡(jiǎn)單，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本專(zhuān)利技術(shù)是通過(guò)下述的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：一種制備奧替拉西鉀的方法，包括如下步驟：將氫氧化鉀用水溶解，溶清后降溫至0～5℃，加入碘化鉀,分批加入尿囊素，攪拌溶解，控溫0～5℃滴加溴素,溴素滴加時(shí)間為7-11h，滴加完畢，0～5℃攪拌1小時(shí)，升溫至20～25℃反應(yīng)18-22h，HPLC檢測(cè)尿囊素<0.6%，降溫至0～5℃，滴加乙酸，過(guò)濾，水洗，乙醇洗，干燥得奧替拉西鉀。所述HPLC檢測(cè)尿囊素液相條件為：色譜柱：WatersC18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（10∶90）；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；流速：0.5mL·min-1；進(jìn)樣量：10μL。5-6min之間的色譜峰為尿囊素色譜峰。上述的制備高純度奧替拉西鉀的方法中，所述氫氧化鉀與水的質(zhì)量比為1:3-4。上述的制備高純度奧替拉西鉀的方法中，所述碘化鉀的用量為氫氧化鉀用量的1.2-1.5%。上述的制備高純度奧替拉西鉀的方法中，所述溴素滴加時(shí)間為9h.上述的制備高純度奧替拉西鉀的方法中，所述溴素與尿囊素的重量比為3.2:0.8-1.0:1.6-2.0。優(yōu)選為3.2:0.9:1.8。上述的制備高純度奧替拉西鉀的方法中，所述反應(yīng)時(shí)間為20h。上述的制備高純度奧替拉西鉀的方法中，所述酸化析晶溫度為0～5℃。本專(zhuān)利技術(shù)的制備高純度奧替拉西鉀的方法，延長(zhǎng)溴素的滴加時(shí)間，使得兩者接觸更充分，更有利于反應(yīng)，在后處理過(guò)程中用冰醋酸調(diào)pH至5，可以得到純度大于99.0%的產(chǎn)品，且收率在65%-70%。其反應(yīng)效果好、產(chǎn)品收率高，成本低，操作簡(jiǎn)單，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。說(shuō)明書(shū)附圖圖1本專(zhuān)利技術(shù)實(shí)施例溴素的滴加時(shí)間與收率之間的關(guān)系圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本專(zhuān)利技術(shù)作更進(jìn)一步的說(shuō)明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解本專(zhuān)利技術(shù)，但并不因此限制本專(zhuān)利技術(shù)。本專(zhuān)利技術(shù)實(shí)施例中，HPLC檢測(cè)尿囊素液相條件為：色譜柱：WatersC18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（10∶90）；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；流速：0.5mL·min-1；進(jìn)樣量：10μL。5-6min之間的色譜峰為尿囊素色譜峰。實(shí)施例1將3.2Kg氫氧化鉀用11.4L水溶解，溶清后加入20L反應(yīng)釜中，降溫至0～5℃，加入46g碘化鉀,分批加入0.9kg尿囊素，攪拌溶解，控溫0～5℃滴加1.8kg溴素需9h（根據(jù)溴素滴加時(shí)間不同，分別作為第1-8組），滴加完畢，0～5℃攪拌1小時(shí)，升溫至20～25℃反應(yīng)20h，HPLC檢測(cè)尿囊素<0.6%，降溫至0～5℃，滴加乙酸調(diào)節(jié)pH至5，過(guò)濾，3L0～5℃水洗，1L室溫乙醇洗，室溫鼓風(fēng)干燥得白色奧替拉西鉀結(jié)晶固體。所得的奧替拉西鉀的重量、收率和純度見(jiàn)下表及圖1組別溴素滴加時(shí)間奧替拉西鉀重量收率（%）純度（%）第1組4h557.7650.2099.5第2組5h594.4353.5099.8第3組6h651.0958.6099.6第4組7h724.4265.2099.7第5組8h786.6470.8099.6第6組9h835.5375.2099.8第7組10h842.2075.8099.5第8組11h845.5376.1099.5。圖1為本專(zhuān)利技術(shù)實(shí)施例反應(yīng)溫度與收率的關(guān)系圖。由圖1可知，隨著溴素滴加時(shí)間的增加，奧替拉西鉀的收率增加，當(dāng)溴素滴加時(shí)間為9小時(shí)，收率可增加到75.2%，之后再延長(zhǎng)滴加時(shí)間，收率增加不明顯。實(shí)施例2將3.2Kg氫氧化鉀用12.8L水溶解，溶清后加入20L反應(yīng)釜中，降溫至0～5℃，加入48g碘化鉀,分批加入1.0kg尿囊素，攪拌溶解，控溫0～5℃滴加2.0kg溴素需9h，滴加完畢，0～5℃攪拌1小時(shí)，升溫至20～25℃反應(yīng)20h，HPLC檢測(cè)尿囊素<0.6%，降溫至0～5℃，滴加乙酸調(diào)節(jié)pH至5，過(guò)濾，3L0～5℃水洗，1L室溫乙醇洗，室溫鼓風(fēng)干燥得白色結(jié)晶固體928.36g，收率75.21%，純度99.6%。實(shí)施例3將3.2Kg氫氧化鉀用9.6L水溶解，溶清后加入20L反應(yīng)釜中，降溫至0～5℃，加入38g碘化鉀,分批加入0.8kg尿囊素，攪拌溶解，控溫0～5℃滴加1.6kg溴素需9h，滴加完畢，0～5℃攪拌1小時(shí)，升溫至20～25℃反應(yīng)20h，HPLC檢測(cè)尿囊素&l本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種制備奧替拉西鉀的方法，包括如下步驟：將氫氧化鉀用水溶解，溶清后降溫至0～5℃，加入碘化鉀,分批加入尿囊素，攪拌溶解，控溫0～5℃滴加溴素,溴素滴加時(shí)間為7?11h，滴加完畢，0～5℃攪拌1小時(shí)，升溫至20～25℃反應(yīng)18?22h，HPLC檢測(cè)尿囊素<0.6%，降溫至0～5℃，滴加乙酸調(diào)節(jié)pH至5，過(guò)濾，水洗，乙醇洗，干燥得奧替拉西鉀。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種制備奧替拉西鉀的方法，包括如下步驟：將氫氧化鉀用水溶解，溶清后降溫至0～5℃，加入碘化鉀,分批加入尿囊素，攪拌溶解，控溫0～5℃滴加溴素,溴素滴加時(shí)間為7-11h，滴加完畢，0～5℃攪拌1小時(shí)，升溫至20～25℃反應(yīng)18-22h，HPLC檢測(cè)尿囊素<0.6%，降溫至0～5℃，滴加乙酸調(diào)節(jié)pH至5，過(guò)濾，水洗，乙醇洗，干燥得奧替拉西鉀。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備高純度奧替拉西鉀的方法，其特征在于，所述氫氧化鉀與水的質(zhì)量比為1:3-4。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備高純度奧替拉西鉀的方法，其特征在于，所述碘化鉀的用量為...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬居良，郭明，劉懷振，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：山東川成醫(yī)藥股份有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：山東;37