咖啡酸衍生物在治療白癜風中的應用制造技術

本發明專利技術提供了一種咖啡酸衍生物，通過將咖啡酸及衍生物與EGC以酯鍵連接起來制成前藥，通過咖啡酸與EGC聯合發揮活性，生物利用度高，對白癜風的治療效果好。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物化學領域，具體是一種咖啡酸衍生物在制備治療白癜風的藥物中的應用。
技術介紹
白癜風是一種色素缺失性皮膚病，其臨床表現為局部或泛發性皮膚色素脫失。面頸部等暴露部位的白斑給患者造成了毀容性損害，嚴重的影響患者的身心健康。目前研究認為，該病是一種自身免疫性疾病，CD8+毒性T淋巴細胞對黑素細胞的特異性殺傷是造成表皮黑素細胞缺失的重要原因。另外白癜風皮損區局部存在過氧化氫等活性氧濃度的升高。高濃度過氧化氫除對黑素細胞有直接的殺傷作用，還能影響黑素細胞的抗原遞呈，促進針對黑素細胞的自體免疫反應。因此抗氧化和抑制CD8+毒性T淋巴細胞活性是治療白癜風的關鍵因素。咖啡酸是一種天然的酚類化合物，是羥基肉桂酸的典型代表，它廣泛存在于水果和蔬菜中，在咖啡豆、橄欖油、白葡萄酒、卷心菜中含量更高。咖啡酸及其衍生物不僅可以影響多種食物的穩定性、色澤、風味和營養價值等，還具有多方面的生物活性。咖啡酸及其衍生物的生物活性主要有抗菌、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤，同時還具有一定的免疫調節和抗炎活性。近年來，咖啡酸及其衍生物的生物活性已引起了人們的廣泛關注，不斷發現其新的生物活性。為了研發新藥物，人們對咖啡酸及其衍生物的化學結構改造進行了大量研究，取得了可喜成果。表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)是茶葉中分離得到的兒茶素類單體，茶多酚中重要的抗氧化物質。EGCG具有抗菌保鮮，抗腫瘤，抗病毒，延緩皮膚衰老等作用。EGCG廣泛用于食品，醫藥以及日化產品中。EGCG具有抑制淋巴細胞增殖和遷移，保護皮膚黑色素細胞免受氧化損傷的功效，能用于臨床治療白癜風。EGCG本身的多羥基結構導致在環境下不穩定，羥基容易被氧化，導致抗氧化能力下降。同時EGCG水溶性很好，透過細胞膜的能力較差，生物利用度低，給應用帶來了困難。
技術實現思路
為了探索和改善咖啡酸衍生物對白癜風的治療效果，本專利技術通過將咖啡酸及衍生物與EGC以酯鍵連接起來制成前藥，通過咖啡酸與EGC聯合發揮活性，并進行脂溶性改造，來提高對白癜風的治療效果。本專利技術的技術方案如下：通式化合物： 及其光學異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：R1，R2，R3，R4，R5為H或取代酰基；R6為苯環上單取代或多取代的羥基或酰氧基。 所述的化合物，進一步包括以下具體的化合物:(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,4-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,5-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,3,4-三羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,5-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,6-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,3,4-三乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,5-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,6-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(4-丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,4-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,5-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3- (E)-3-(2,3,4-三丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,5-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二丙酰氧基-2-(3,4,5-三丙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,6-二丙酰氧基苯基)丙烯酸酯；及其光學異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。所述的化合物在制備治療白癜風的藥物中的用途。本專利技術的咖啡酸衍生物，通過咖啡酸與EGC聯合發揮活性，生物利用度高，對白癜風的治療效果好。附圖說明圖1是6.25μM濃度的實驗結果圖；圖2是12.5μM濃度的實驗結果圖；圖3是25μM濃度的實驗結果圖。具體實施方式實施例1EGC-咖啡酸衍生物的合成1.1儀器與試劑 1H核磁共振譜采用Bruker AVII 500型超導核磁共振儀；質譜采用Agilent LCMS-2020。所用表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)是從南京廣潤生物有限公司購買，其他試劑均為國產分析純試劑，使用前均未經進一步純化。1.2EGC-咖啡酸衍生物的合成路線：1.3具體實施方法：化合物2的合成:將EGCG(20.0g,43.6mmol,1.0equiv)溶于DMF(100mL)中，加入咪唑(29.8g,438mmol,10equiv)，冰浴下，緩慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(65.8g,436mmol,10equiv)。室溫反應12h，加水(本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式化合物：及其光學異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：R1，R2，R3，R4，R5為H或取代酰基；R6為苯環上單取代或多取代的羥基或酰氧基。

【技術特征摘要】
1.通式化合物：及其光學異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：R1，R2，R3，R4，R5為H或取代酰基；R6為苯環上單取代或多取代的羥基或酰氧基。2.如權利要求1所述的化合物，進一步包括以下具體的化合物:(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,4-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,5-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,3,4-三羥基
\t苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,5-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,6-二羥基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并二氫吡喃-3-(E)-3-(2,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸酯；...

【專利技術屬性】
技術研發人員：許愛娥，
申請(專利權)人：許愛娥，
類型：發明
國別省市：浙江;33