低劑量非甾體抗炎類藥物組合物及其制備工藝制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了低劑量非甾體抗炎類藥物組合物及其制備工藝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述藥物組合物包含：低劑量的非甾體抗炎類藥物和適用于該藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料。本發(fā)明專利技術(shù)以雙氯芬酸為模型藥物，采用高壓均質(zhì)技術(shù)得到亞微米雙氯芬酸，從而增加體外溶出、提高生物利用度，以最低的有效劑量使用，以使藥物在體內(nèi)有最短的持續(xù)時間，降低嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險，以及伴隨高劑量非甾體類抗炎類藥物的胃腸道問題，提高患者順應(yīng)性。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物制劑
，具體涉及低劑量非甾體抗炎類藥物組合物及其制備工藝。
技術(shù)介紹
非甾體抗炎類藥物(NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs)是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年來已有百余種上千個品牌上市，這類藥物包括阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布等，該類藥物具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解。NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一。全世界大約每天有3000萬人在使用。隨著NSAIDs使用的增多，這類藥物的安全使用問題也越來越受到臨床醫(yī)師、藥師、患者、社會和政府的關(guān)注。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)為NSAIDs存在潛在的心血管和消化道出血風(fēng)險，建議非甾體類抗炎藥應(yīng)該以最低的有效劑量使用，以使藥物在體內(nèi)有最短的持續(xù)時間，這使NSAIDs的安全用藥成為目前全球醫(yī)藥界的熱點問題。雙氯芬酸，屬于非甾體抗炎藥，主要作用機制是抑制前列腺素合成酶，使前列腺素生物合成受阻，具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。其以胃腸道合口服劑型用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粘連性脊椎炎、非炎性關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、非關(guān)節(jié)性炎癥引起的疼痛，各種神經(jīng)痛、癌癥疼痛、創(chuàng)傷后疼痛及各種炎癥所致發(fā)熱等。雙氯芬酸為一種新型的強效消炎鎮(zhèn)痛藥，既可口服又能注射，其鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用比吲哚美辛強2～2.5倍，比阿司匹林強26～50倍，口服劑量范圍為100～200mg/天，輸注或間斷分次劑量的胃腸道給藥劑量范圍為75～150mg/天(1～2mg/kg/天)。口服和胃腸道劑型的胃腸道、血液、腎、肝臟、心血管和過敏性不良反應(yīng)較為顯著，但比大多數(shù)非甾體抗炎藥輕，耐受性好，劑量小，個體差異小，在世界120多個國家和地區(qū)廣泛使用。雙氯芬酸鈉目前上市的劑型中片劑和膠囊劑的用法用量為：成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎150～200mg/天(3～4粒(片)/天)，每天多次頻繁的用藥給患者帶來了很大的不方便，而且血藥濃度不平穩(wěn)，出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，高劑量的用藥產(chǎn)生很大的毒副作用。雙氯芬酸幾乎不溶于水，機體吸收和溶解都較慢。在治療應(yīng)用中，在水中難溶和緩慢溶解的物質(zhì)趨向于在被吸收到循環(huán)之前從胃腸道被清除。另外，難溶的活性物質(zhì)由于存在藥物顆粒阻斷血流通過毛細(xì)血管的風(fēng)險，對于靜脈內(nèi)施用往往是不利的或甚至是不安全的。微粒藥物的溶出度將隨著表面積增加而增加。增加表面積的一種方法是減小粒度。因此，控制藥物顆粒的粒徑和粒徑范圍，是難溶性藥物應(yīng)用的關(guān)鍵點。通過將藥物轉(zhuǎn)化為超細(xì)粉末以改善藥物的溶解度，進而增加其溶出度和生物利用度。FDA上市藥品ZORVOLEX(雙氯芬酸膠囊)的規(guī)格為18mg和35mg，比其他市售雙氯芬酸鈉(或鉀)制劑，如VOLTAREN(雙氯芬酸鈉片，規(guī)格25mg和50mg)和ZIPSOR(雙氯芬酸鉀膠囊，規(guī)格25mg)，給藥劑量減小了20％，其采用了“SoluMatrixFineParticleTechnology”得到“submicron”particles亞微米的雙氯芬酸，從而達到和高劑量藥物一致的生物利用度。美國專利8679544公開了“SoluMatrixFineParticleTechnology”(drymilling)。SoluMatrix微粒技術(shù)減少了藥物由顆粒到超微粉的粒度，這些顆粒比原始粒徑小20倍左右，顆粒粒徑減小增大了顆粒比表面積，使溶解更快。這種新劑型的開發(fā)是作為FDA于2005年發(fā)布的健康公告的回應(yīng)。FDA建議非甾體類抗炎藥應(yīng)該以最低的有效劑量使用，以使藥物在體內(nèi)有最短的持續(xù)時間，旨在降低嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險，以及伴隨高劑量非甾體類抗炎藥的胃腸道問題。本專利技術(shù)采用高壓均質(zhì)技術(shù)得到“submicron”particles亞微米的雙氯芬酸，從而在增加體外溶出、減小劑量、提高生物利用度的同時，也可提高患者順應(yīng)性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。
技術(shù)實現(xiàn)思路
低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，該藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑，藥物組合物包含：a)低劑量非甾體抗炎類藥物；b)適用于該藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料。所述低劑量非甾體抗炎類藥物組合物的制備工藝包含以下步驟：a)非甾體抗炎類藥物，分散到純化水或其他溶劑中，制備成分散均一的混懸液；混懸液采用高壓均質(zhì)機進行均質(zhì)，得乳狀液；b)乳狀液進行噴霧干燥，得干燥粉末；c)將上述干燥粉末加入適用于所述藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料制備成口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑。非甾體抗炎類藥物包括：阿司匹林、對乙酰氨基酚、二氟尼柳、雙水楊酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡羅昔康、保泰松、芬洛芬、酮洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、雙氯芬酸、羅非昔布、塞來昔布等難溶性藥物。低劑量非甾體抗炎類，其劑量不大于常規(guī)使用劑量。適用于口服混懸劑的輔料包括穩(wěn)定劑(助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、矯味劑、色素)、分散劑等。適用于顆粒劑的輔料包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑等。適用于片劑的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。適用于膠囊劑的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。乳狀液的粒徑不大于0.5μm。干燥粉末的粒徑不大于0.5μm。助懸劑為甘油、糖漿、山梨醇、阿拉伯膠、西黃耆膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、纖維素類、硅酸鹽類、觸變膠類中的一種或多種按任意比例的混合物。潤濕劑為聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆、乙醇、甘油中的一種或多種按任意比例的混合物。絮凝劑和反絮凝劑為枸櫞酸類、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物中的一種或多種按任意比例的混合物。pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鹽、磷酸鹽緩沖液中的一種或多種按任意比例的混合物。抑菌劑為對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸和苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨中的一種或多種按任意比例的混合物。分散劑為水。填充劑為淀粉、可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣中的一種或多種按任意比例的混合物。矯味劑為蔗糖、甜菊糖、糖精鈉、阿斯帕坦中的一種或多種按任意比例的混合物。潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類中的一種或多種按任意比例的混合物。粘合劑為純化水、淀粉、羧甲基纖維素鈉、纖維素類、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種按任意比例的混合物。崩解劑為淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種按任意比例的混合物。附圖說明附圖1是高壓均質(zhì)得到的乳狀液的粒徑分布圖。附圖2是噴霧干燥所得干燥粉末的粒徑分布圖。具體實施方式ZORVOLEX(雙氯芬酸膠囊)是采用亞微米技術(shù)首個上市的非甾體抗炎類藥物，因此本專利以雙氯芬酸為模型藥物進行實施例描述。實施例1混懸液處方：混懸劑處方：低劑量雙氯芬酸藥物組合物的制備工藝包含如下步驟：a)稱取10g聚維酮k90，加入純化水1000ml，制得1％聚維酮k90水溶液；稱取雙氯芬酸40g，加入到1本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，所述藥物組合物包含：a)低劑量非甾體抗炎類藥物；b)適用于該藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料。所述低劑量非甾體抗炎類藥物組合物的制備工藝包含以下步驟：a)非甾體抗炎類藥物，分散到純化水或其他溶劑中，制備成分散均一的混懸液；混懸液采用高壓均質(zhì)機進行均質(zhì)，得乳狀液；b)乳狀液進行噴霧干燥，得干燥粉末；c)將上述干燥粉末加入適用于所述藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料制備成口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑。

【技術(shù)特征摘要】
1.低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，所述藥物組合物包含：a)低劑量非甾體抗炎類藥物；b)適用于該藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料。所述低劑量非甾體抗炎類藥物組合物的制備工藝包含以下步驟：a)非甾體抗炎類藥物，分散到純化水或其他溶劑中，制備成分散均一的混懸液；混懸液采用高壓均質(zhì)機進行均質(zhì)，得乳狀液；b)乳狀液進行噴霧干燥，得干燥粉末；c)將上述干燥粉末加入適用于所述藥物組合物包括口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑的其他輔料制備成口服混懸液、顆粒劑、片劑和膠囊劑。2.如權(quán)利要求1所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合，其特征在于：所述的非甾體抗炎類藥物包括：阿司匹林、對乙酰氨基酚、二氟尼柳、雙水楊酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡羅昔康、保泰松、芬洛芬、酮洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、雙氯芬酸、羅非昔布、塞來昔布等難溶性藥物。3.如權(quán)利要求1所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，其特征在于：所述的低劑量非甾體抗炎類藥物，其劑量不大于常規(guī)使用劑量。4.如權(quán)利要求1所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，其特征在于：所述的適用于口服混懸劑的輔料包括穩(wěn)定劑(助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、矯味劑、色素)、分散劑等。5.如權(quán)利要求1所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，其特征在于：所述的適用于顆粒劑的輔料包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑等。6.如權(quán)利要求1所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合，其特征在于：所述的適用于片劑的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。7.如權(quán)利要求1所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，其特征在于：所述的適用于膠囊劑的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。8.如權(quán)利要求1所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，其特征在于：所述的乳狀液的粒徑不大于0.5μm。9.如權(quán)利要求1所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，其特征在于：所述的干燥粉末的粒徑不大于0.5μm。10.如權(quán)利要求4所述的低劑量非甾體抗炎類藥物組合物，其特征在于：所述的助懸劑為甘油、糖漿、山梨...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張勝華，楊艷麗，徐寧，
申請(專利權(quán))人：蘇州朗易生物醫(yī)藥研究有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32