制備光學純(+)-或(－)-N-去甲基美普他酚的方法技術

本發明專利技術涉及制備光學純(+)-或(－)-N-去甲基美普他酚的方法，包括(a)在惰性溶劑中、堿存在下，使光學純單體美普他酚和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯反應，然后加入冰乙酸和水的混合溶劑及鋅粉，反應制得光學純的(+)-或(－)-N-去甲基美普他酚。本發明專利技術的制備方法與現有技術中的方法相比，步驟(a)所得的中間體化合物不需純化，可直接經一步水解反應得到目標產物。其縮短了反應步驟，簡化了后處理操作；極大地提高了反應總收率(從原來的40～51％提高到80％以上)，大幅度降低了生產成本。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及N-去甲基美普他酚的制備方法，特別涉及制備光學純(+)-N-去甲基美普他酚或(－)-N-去甲基美普他酚的方法。
技術介紹
美普他酚(Meptazinol)，分子式C15H23NO，化學名為3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氫氮雜卓-3-基)苯酚，是1986年上市的鎮痛藥物，其鎮痛活性與噴他佐辛、度冷丁及右丙氧酚相當，但比嗎啡稍弱，與其他阿片類鎮痛藥相比，其呼吸抑制和成癮性等副作用極低，故不屬“麻藥”管理范疇。已知美普他酚可適用于急慢性疼痛，如創傷、術后、產科和癌痛等，特別用于分娩鎮痛安全有效，不影響新生兒的健康。上市后臨床療效可靠，于1998年為英國藥典收載。臨床上使用的是鹽酸美普他酚的外消旋體，有研究，以光學純的酒石酸或其衍生物為拆分劑，對外消旋美普他酚進行化學拆分獲得光學純美普他酚或其鹽類，經毛細管電泳方法確證e.e.值＞99％，通過單晶X衍射確定了左旋體的絕對構型為(3S)，右旋體的絕對構型為(3R)。經小鼠腦乙酰膽堿酯酶抑制活性測定，獲得的(-)-美普他酚具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的藥理活性。本申請人的中國專利ZL201110033828.3和ZL201110153195.X公開了系列左旋美普他酚衍生物具有治療早老性癡呆的用途。(-)-N-去甲基美普他酚是合成這些化合物的最重要的中間體。“新的納摩爾級膽堿酯酶抑制劑雙去甲基美普他酚對β-淀粉肽聚集具有高效抑制作用”(謝瓊等，J.Med.Chem.2008,51,2027–2036)和中國專利申請CN101037430A公開了該化合物的制備方法：左旋美普他酚與鹵甲酸酯在惰性溶劑中，堿存在下反應制得(-)N,O-二烷氧甲酰基-N-去甲美普他酚，再在弱堿性條件下水解反應制得中間體(-)-N-烷氧甲酰基-N-去甲美普他酚，最后再次通過水解反應制得(-)-N-去甲基美普他酚。所述惰性溶劑選自四氫呋喃(THF)、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者上述溶劑的混合物中；所述鹵甲酸酯選自氯甲酸乙酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸苯酯或者氯甲酸三氯乙酯；所述堿選自碳酸氫鉀或鈉；所述最后一步水解反應可以在硫酸水溶液或水合肼溶液或四氫呋喃水溶液條件下進行。其反應的總收率一般為40-51％左右。本
很希望得到一種新穎的制備方法來制備得到(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚，其總收率相對于現有技術制備方法的總收率有大幅度的提高，操作步驟得以簡化，從而可大幅度降低光學純(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚的制備成本。
技術實現思路
本專利技術的一個目的是提供成本低、收率高的光學純(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚的制備方法。本專利技術的目的是通過以下構思來實現的：一種光學純的下式(I)或(II)化合物的制備方法，包括(a)在惰性溶劑中，堿存在下，使光學純單體美普他酚(III)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)反應，得到式(V)的氨基甲酸酯類中間體(b)向步驟(a)所得的式(V)中間體中加入冰乙酸和水混合溶劑和鋅粉，反應制得光學純的式(I)或式(II)化合物。在一個實施方案中，光學純單體美普他酚(III)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)的摩爾比為1:7.5。在另一個實施方案中，所述鋅粉是活化的鋅粉，活化方法采用本領域已知的稀鹽酸處理方法(Synthesis2005,17,2838–2844)，其用量與氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)等當量。在再一個實施方案中，所述惰性溶劑選自四氫呋喃(THF)、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物；所述堿選自碳酸氫鉀或鈉。在優選的實施方案中，步驟(b)中所述冰乙酸和水混合溶劑中，冰乙酸與水的重量比為2:1～6:1，優選的重量比是4:1。優選的是，步驟(a)在加熱至回流下進行；步驟(b)在冰浴冷卻下進行。所述反應流程如下所示：在一個實施方案中，本專利技術方法制備得到的是(-)-N-去甲基美普他酚。在另一個實施方案中，制備的是(+)-N-去甲基美普他酚。具體實施方式下面用制備實施例進一步說明本專利技術，但不限制本專利技術。實施例1將(-)美普他酚(5.0g，21.4毫摩爾)、無水KHCO3(37.5g，364.9毫摩爾)和130mL氯仿混合，加熱攪拌使美普他酚完全溶解，繼續加熱至回流，迅速滴加氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(34.1g，160.5毫摩爾)，繼續回流反應1小時，TLC監測反應(DCM:MeOH＝25:1)，待底物反應完全，冷卻，過濾，濃縮，得到淺黃色油狀物27.5g(理論值為12.2g)，溶解在20mL水和80mL冰醋酸中，冰浴下分3-4批加入活化的鋅粉(10.5g，160.5毫摩爾)，攪拌反應2小時，TLC監測反應完全后,過濾，濃縮，加入200mLDCM和150mL水，冰浴下用氨水調pH至9～10。分離有機層，水層用DCM萃取(200mL×3)，合并DCM層溶液，并用飽和NaCl水溶液洗三次，經無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得到棕色油狀物10.2g，經硅膠柱層析純化(洗脫劑：DCM:MeOH:NH3H2O＝50:1:0.1)，最終得到(-)-N-去甲基美普他酚4.0g(為黃色油狀物)。總收率為85.3％(以原料(-)-美普他酚計)。MS(ESI):220.1[M+H]+。上述黃色油狀物溶解在無水乙醚中，濾除不溶物，滴加無水HCl-乙醚溶液調節pH至4，析出白色粉末。過濾，真空干燥，得到(-)-N-去甲基美普他酚鹽酸鹽。熔點：73-75℃；[α]D＝-7.12°(c＝0.30,MeOH)；1HNMR(DMSO-d6):9.42(s,H,Ar-OH),8.82(brs,1/2H,NH+，重水交換消失),8.24(brs,1/2H,NH+，重水交換消失)7.16(t,H,J＝7.8Hz,ArH),6.74-6.65(m,3H,ArH),3.49(d,H,J＝14.1Hz,N-CH2),3.21(d,H,J＝14.5Hz,N-CH2),3.08-3.00(m,2H,N-CH2),2.14(m,H,CH2),1.77-1.55(m,7H,CH2),0.49(t,3H,J＝7.4Hz,CH3)。實施例2將(+)美普他酚(5.0g，21.4毫摩爾)、無水KHCO3(37.5g，364.9毫摩爾)和130mL氯仿混合，加熱攪拌使美普他酚完全溶解，繼續加熱至回流，迅速滴加氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(34.1g，160.5毫摩爾)，繼續回流反應1小時，TLC監測反應(DCM:MeOH＝25:1)，待底物反應完全，冷卻，過濾，濃縮，得到淺黃色油狀物26.2g(理論值為12.2g)，溶解在20mL水和80mL冰醋酸中，冰浴下分3-4批加入活化的鋅粉(10.5g，160.5毫摩爾)，攪拌反應2小時，TLC監測反應完全后,過濾，濃縮，加入200mLDCM和150mL水，冰浴下用氨水調pH至9～10。分離有機層，水層用DCM萃取(200mL×3)，合并DCM層溶液，并用飽和NaCl水溶液洗三次，經無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得到棕色油狀物10.2g，經硅膠柱層析純化(洗脫劑：DCM:MeOH:NH3H2O＝本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種光學純的下式(I)或(II)化合物的制備方法，所述方法包括：(a)在惰性溶劑中、堿存在下，使光學純單體美普他酚(III)和氯甲酸?2，2，2?三氯乙酯(IV)反應，得到式(V)的氨基甲酸酯類中間體(b)向步驟(a)所得的式(V)中間體中加入冰乙酸和水混合溶劑及鋅粉，反應制得光學純的式(I)或式(II)化合物。

【技術特征摘要】
1.一種光學純的下式(I)或(II)化合物的制備方法，所述方法包括：(a)在惰性溶劑中、堿存在下，使光學純單體美普他酚(III)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)反應，得到式(V)的氨基甲酸酯類中間體(b)向步驟(a)所得的式(V)中間體中加入冰乙酸和水混合溶劑及鋅粉，反應制得光學純的式(I)或式(II)化合物。2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑選自四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物。3.如權利要求1或2所...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄭偉，程少冰，陳建興，陳良康，余麗寧，黃婷，
申請(專利權)人：上海市計劃生育科學研究所，
類型：發明
國別省市：上海;31