本發明專利技術涉及一種式（1）碘美普爾雜質N-（1，3-二羥基丙基）-N’-（2，3-二羥基丙基）-5-[（羥基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法。結構式如下：通過對碘美普爾雜質的合成，為碘美普爾雜質的定性及定量分析提供對照品，從而提高碘美普爾的質量標準，為碘美普爾的用藥安全提供重要指導。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，更具體地說是涉及一種碘美普爾制備過程中產生的雜質N-（1，3-二羥基丙基）-N’-（2，3-二羥基丙基）-5-[（羥基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法。
技術介紹
碘美普爾是由意大利Bracco公司研制開發的一種非離子型X射線造影劑，可廣泛地應用于血管內、蛛網膜下和體腔內造影，分別于1993年5月在意大利和1992年12月在英國被批準上市，2006年批準進口，在臨床上得到了較為廣泛的應用。碘美普爾與現今市場上同類型的非離子型造影劑（如碘海醇、碘帕醇和碘佛醇等）相比，在同一濃度下，具有最低的滲透壓以及較低的粘度，可制成高達400mg（I）/ml的高濃度制劑，具有更優異的造影效果，因此，碘美普爾具有廣闊的應用市場。然而，碘美普爾及其類似的造影劑作為高濃度的大輸液使用，微量的雜質都會聚集放大成一個相對較大的量，可能引起嚴重的不良反應。所以規范地進行雜質研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍內，將直接關系到碘美普爾的質量及應用安全。因此，對于碘美普爾雜質的合成意義重大，它可以作為雜質對照品用于碘美普爾生產中雜質的定性及定量分析，從而提高碘美普爾的質量標準，為人民群眾的安全用藥提供重要的指導。
技術實現思路
本專利技術提供了一種碘美普爾雜質N-（1，3-二羥基丙基）-N-（2，3-二羥基丙基）-5-[（羥基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法。本專利技術基于在碘美普爾制備過程中，分離出的一種雜質化合物，即N-（1，3-二羥基丙基）-N-（2，3-二羥基丙基）-5-[（羥基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，該雜質作為碘美普爾的異構體，在碘美普爾進口質量標準中確定為含量測定的系統適應性雜質。該雜質與碘美普爾結構非常接近，難以直接分離得到足量的高純度雜質對照品，且迄今還未見該雜質的合成制備報道，為此，本專利技術提供了一種制備該雜質的合成方法，本專利技術制備的式（1）化合物的結構式如下：該雜質是由碘美普爾合成過程中的原料3-氨基-1，2-丙二醇的異構體2-氨基-1，3-丙二醇產生的。3-氨基-1，2-丙二醇的制備是以環氧氯丙烷為原料，經水解、氨化得到，因為開環位置的不同，有少量的2-氨基-1，3-丙二醇生成，在碘美普爾酰胺化反應時引入，再經后續反應最終生成了雜質式（1）化合物。碘美普爾的制備過程（參考專利US4352788）如下：本專利技術以碘美普爾合成中間體式（2）化合物為起始原料，通過分別與3-氨基-1，2-丙二醇和2-氨基-1，3-丙二醇反應得到碘美普爾雜質式（1）化合物。本專利技術的合成路線尚未見報道，式（2）化合物與3-氨基-1，2-丙二醇反應生成單一?；氖剑?）化合物以及羥基的全酯化是本合成路線的關鍵。本專利技術的合成路線如下：本專利技術的合成方法，包括以下步驟：第一步：采用式（2）化合物5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯與3-氨基-1，2-丙二醇反應，再與醋酸酐反應，經過分離純化，得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲?；?5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘苯甲酰氯；第二步：式（3）化合物與2-氨基-1，3-丙二醇反應，再與醋酸酐反應，得到式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基基）-N’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；第三步：式（4）化合物在甲醇鈉甲醇溶液中醇解得到式（1）化合物N-（1，3-二羥基丙基）-N’-（2,3-二羥基丙基）-5-[（羥基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗品；第四步：式（1）化合物粗品經過純化得到式（1）化合物碘美普爾雜質純品。在上述合成路線中，式（2）化合物可通過碘美普爾的制備過程容易地合成。優選地，本專利技術包括以下合成步驟：第一步：?；王セ磻菏剑?）化合物5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯與3-氨基-1，2-丙二醇在0-5℃保溫反應1h，接著加入醋酐，在25-30℃保溫反應2h，TLC監控至原料反應完畢。加入水和二氯甲烷，分層，水洗二氯甲烷層，再減壓蒸干二氯甲烷得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲?；?5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘苯甲酰氯粗品。式（3）化合物粗品經過硅膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷：乙酸乙酯=3：1），得到式（3）化合物精制品。第二步：?；王セ磻菏剑?）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲酰基）-5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘苯甲酰氯與2-氨基-1，3-丙二醇在20-25℃保溫反應1h，接著加入醋酐，在25-30℃保溫反應2h，TLC監控至原料反應完畢。加入水和二氯甲烷，分層，水洗二氯甲烷層，再減壓蒸干二氯甲烷得到式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基）-N’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。第三步：醇解反應：式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基）-N’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺溶于甲醇，加入30%的甲醇鈉甲醇溶液，調節pH8-9，于20-30℃攪拌反應1h，反應完畢，調節pH至中性，過濾，濾液減壓蒸干，得到目標產物式（1）化合物N-（1，3-二羥基丙基）-N’-（2，3-二羥基丙基）-5-[（羥基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗品。第四步：提純：將上述式（1）化合物粗品用水溶解，加入樹脂攪拌0.5h，抽濾，濾液減壓蒸干得到式（1）化合物N-（1，3-二羥基丙基）-N’-（2，3-二羥基丙基）-5-[（羥基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺精制品。本專利技術具有以下技術特點：1.因為式（1）化合物與碘美普爾結構相近，直接分離困難，本專利技術從式（1）化合物的合成中間體開始純化。具體地，在第一步采用硅膠柱層析對式（3）化合物進行了純化，得到高純度的單一?；氖剑?）化合物，保證了第二步反應得到純度較高的式（4）化合物，式（4）化合物醇解后幾乎沒有碘美普爾的生成。2.式（2）化合物與3-氨基-1，2-丙二醇或2-氨基-1，3-丙二醇反應后的產物水溶性很大，因此第一步和第二步反應都采用了過量的醋酸酐將羥基全酯化，使式（3）和式（4）化合物都呈強疏水性，再通過萃取和水洗，除去溶劑及水溶性雜質，利于分離和純化。3.第三步的醇解反應后使用陽離子樹脂中和甲醇鈉，避免了使用無機酸產生與式（1）化合物不易分離的鹽；4.第四步的提純步驟中方便地采用了陰離子樹脂，除去了式（1）中占主要的陰離子雜質，直接得到式（1）化合物純品（HPLC純度大于99%），無需進一步溶劑精制。本專利技術設計的合成路線反應條件溫和，操作簡單，得到的式（1）化合物質量穩定、純度高，可以作為碘美普爾檢測過程中的雜質對照品，對碘美普爾的質量控制和用藥安全具有重要意義。具體實施方式：實施例1：式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種式（1）所示的化合物的制備方法，其特征在于，經過以下步驟：第一步：采用式（2）化合物5?[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠?2，4，6?三碘?1，3?苯二甲酰氯與3?氨基?1，2?丙二醇反應，再與醋酸酐反應，經過分離純化，得到式（3）化合物3?N?（2，3?二乙酰氧基丙基氨甲酰基）?5?[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]?2，4，6?三碘苯甲酰氯；第二步：式（3）化合物與2?氨基?1，3?丙二醇反應，再與醋酸酐反應，得到式（4）化合物N?（1，3?二乙酰氧基丙基基）?N’?（2，3?二乙酰氧基丙基）?5?[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠?2，4，6?三碘?1，3?苯二甲酰胺；第三步：式（4）化合物在甲醇鈉甲醇溶液中醇解得到式（1）化合物N?（1，3?二羥基丙基）?N’?（2,3?二羥基丙基）?5?[（羥基乙?；┘谆被鵠?2，4，6?三碘?1，3?苯二甲酰胺粗品；第四步：式（1）化合物粗品經過純化得到式（1）化合物碘美普爾雜質純品。
【技術特征摘要】
1.一種式（1）所示的化合物的制備方法，其特征在于，經過以下步驟：第一步：采用式（2）化合物5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯與3-氨基-1，2-丙二醇反應，再與醋酸酐反應，經過分離純化，得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲酰基）-5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘苯甲酰氯；第二步：式（3）化合物與2-氨基-1，3-丙二醇反應，再與醋酸酐反應，得到式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基基）-N’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；第三步：式（4）化合物在甲醇鈉甲醇溶液中醇解得到式（1）化合物N-（1，3-二羥基丙基）-N’-（2,3-二羥基丙基）-5-[（羥基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗品；第四步：式（1）化合物粗品經過純化得到式（1）化合物碘美普爾雜質純品。2.權利要求1的方法，其特征在于，經過以下步驟：第一步：酰化和酯化反應：式（2）化合物5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯與3-氨基-1，2-丙二醇在-10～10℃保溫反應1～3h，接著加入醋酐，在10～40℃保溫反應1～3h，TLC監控至原料反應完畢；加入水和二氯甲烷，分層，水洗二氯甲烷層，再減壓蒸干二氯甲烷得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲?；?5-[（乙酰氧基乙?；┘谆被鵠-2，4，6-三碘苯甲酰氯粗...
【專利技術屬性】
技術研發人員：柳加兵，
申請(專利權)人：重慶常捷醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：重慶;50
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