一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用，采用如下式Ⅰ化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：式Ⅰ中，其中芳香環(huán)Ar為苯環(huán)或取代苯環(huán)或呋喃環(huán)或吡啶環(huán)。本發(fā)明專利技術(shù)的一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物，實(shí)現(xiàn)了三環(huán)氟喹諾酮骨架與α，β-不飽和酮骨架的有效拼合，進(jìn)而構(gòu)筑了新的氟喹諾酮“類查爾酮”化合物，從而增加了新化合物的抗腫瘤活性，并降低對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，可以作為抗腫瘤活性物質(zhì)開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于創(chuàng)新藥物合成
，具體涉及一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物，同時(shí)還涉及一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
新藥創(chuàng)新起源于先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，而基于結(jié)構(gòu)的理性藥物分子設(shè)計(jì)是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的有效方法。在結(jié)構(gòu)多樣的藥效團(tuán)中，具有α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)特征的查爾酮類化合物作為重要的天然有效成分，因具有多種藥理活性而被關(guān)注。然而，天然查爾酮類化合物多為多羥基苯環(huán)取代的α，β-不飽和酮類化合物，因其較差的水溶性導(dǎo)致生物利用度較低，限制臨床上的應(yīng)用。另外，結(jié)合抗菌氟喹諾酮藥物的作用靶點(diǎn)—拓?fù)洚悩?gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點(diǎn)，可將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性，并發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮C-3羧基并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團(tuán)、可用生物電子等排體替換以提高其抗腫瘤活性。基于此，為改善查爾酮類的水溶性，提高其生物利用度和活性，本專利技術(shù)用氟喹諾酮藥物氧氟沙星的優(yōu)勢藥效團(tuán)—噁嗪并喹啉-4(1H)-酮骨架作為α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)的取代基，進(jìn)而設(shè)計(jì)了新型結(jié)構(gòu)的氟喹諾酮類查爾酮衍生物。為此，本專利技術(shù)的目的是提供一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物，具有抗腫瘤的作用和功效，同時(shí)提供一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本專利技術(shù)所采用的技術(shù)方案是：一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如通式(I)所示：Ar為苯環(huán)或取代苯環(huán)或呋喃環(huán)或吡啶環(huán)，該類化合物為以下的具體結(jié)構(gòu)的化合物：本專利技術(shù)的一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物的制備方法，以式Ⅱ所示的氧氟沙星為原料制備而成；具體制備步驟如下：1)以式Ⅱ所示的氧氟沙星經(jīng)硼氫化鈉還原脫羧基反應(yīng)得式Ⅲ所示的化合物，然后與甲酸乙酯縮合反應(yīng)制得式Ⅳ所示的化合物，最后式Ⅳ與活性二氧化錳氧化得式Ⅴ氧氟沙星醛；步驟1)的詳細(xì)操作步驟可以參照文獻(xiàn)(KondoH,SakamotoF,etal.Studiesonprodrugs.7.Synthesisandantimicrobialactivityof3-formylquinolonederivatives,J.Med.Chem.1988,31,221～225.)前藥研究.7.3-甲酰基喹諾酮衍生物的合成及抗微生物活性)的方法制備，具體過程如下：2)將式Ⅴ所示氧氟沙星醛與芳香基乙酮VI在堿的催化下在無水乙醇中進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，經(jīng)處理得目標(biāo)化合物如式Ⅰ所示，具體過程如下：式Ⅰ中Ar為苯環(huán)或取代苯環(huán)或呋喃環(huán)或吡啶環(huán)。目標(biāo)化合物式Ⅰ通用的合成制備操作步驟為：取1，8-(3，1-氧丙基)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛式Ⅴ1.1g(3.2mmol)溶解于20mL無水乙醇中，加入芳香基乙酮VI(3.2mmol)和堿催化劑哌啶(0.1mL)。混合反應(yīng)物回流反應(yīng)24h，放置室溫，濾集產(chǎn)生的固體，無水乙醇重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶物式Ⅰ。作為進(jìn)一步的改進(jìn)，式Ⅴ所示的氧氟沙星醛與芳香基乙酮的摩爾比為1:1.0～1.2。所述的堿性催化劑為哌啶、吡啶、三乙胺、嗎啉、乙酸鉀和乙酸鈉中的至少一種。所述的一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。所述抗腫瘤藥物為治療肝癌、胰腺癌或白血病藥物。本專利技術(shù)的一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物基于藥效團(tuán)的拼合原理，將氟喹諾酮骨架與α，β-不飽和酮藥效團(tuán)有效的結(jié)合，設(shè)計(jì)合成了氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物，實(shí)現(xiàn)了不同結(jié)構(gòu)藥效團(tuán)的互補(bǔ)和活性的疊加，從而達(dá)到了增效降毒的效果，可作為全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物開發(fā)。具體實(shí)施方式實(shí)施例11，8-(3，1-氧丙基)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-苯甲酰-乙烯-1-基)-喹啉-4(1H)-酮(I-1)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：即式Ⅰ中的Ar為苯基。該化合物的制備方法為：以苯乙酮(0.45g，3.8mmol)替代芳香基乙酮VI，依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法，得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物(I-1)，產(chǎn)率67.4％，m.p.135～137℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.44(3H，d，CH3)，2.28(3H，s，N-CH3)，3.15～3.46(8H，m，哌嗪-H)，4.57～4.68(OCH2CHN)，7.53～8.05(6H，m，Ph-H和5-H)，8.23～8.76(3H，m，2-H、1’-H和2’-H)；MS(m/z)：448[M+H]+；計(jì)算(C26H26FN3O3)：447.51。實(shí)施例21，8-(3，1-氧丙基)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-2)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：即式Ⅰ中的Ar為對(duì)甲氧基苯基。該化合物的制備方法為：以4-甲氧基-苯乙酮(0.48g，3.2mmol)替代芳香基乙酮VI，依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法，得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物(I-2),產(chǎn)率75.6％，m.p.138～140℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.46(3H，d，CH3)，2.31(3H，s，N-CH3)，3.17～3.48(8H，m，哌嗪-H)，3.88(3H，s，OCH3)，4.57～4.72(OCH2CHN)，7.56～7.83(5H，m，Ph-H和5-H)，8.25～8.82(3H，m，2-H、1’-H和2’-H)；MS(m/z)：478[M+H]+；計(jì)算(C27H28FN3O4)：477.54。實(shí)施例31，8-(3，1-氧丙基)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3，4-二氧亞甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-3)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：即式Ⅰ中的Ar為3，4-(二氧亞甲基)苯基。該化合物的制備方法為：以3，4-二氧亞甲基-苯乙酮(0.52g，3.2mmol)替代芳基乙酮VI，依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法，得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-3),產(chǎn)率78.5％，m.p.167～169℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.48(3H，d，CH3)，2.33(3H，s，N-CH3)，3.18～3.52(8H，m，哌嗪-H)，4.61～4.74(OCH2CHN)，6.26(3H，s，OCH2O)，7.68～7.88(4H，m，Ph-H和5-H)，8.26～8.85(3H，m，2-H、1’-H和2’-H)；MS(m/z)：491[M+H]+；計(jì)算(C27H26FN3O5)：491.52。實(shí)施例41，8-(3，1-氧丙基)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-4)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：即式Ⅰ中的Ar為3，4，5-三甲氧苯基。該化合物的制備方法為：以3，4，5-三甲氧基-苯乙酮(0.67g，3.2mmol)替代芳香基乙酮VI，依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法，得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-4),產(chǎn)率70.5％，m.p.145～147℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.52(3H，d，CH3)，2.35(3H，s，N-CH3)，3.24～3.55(8H，m，哌嗪-H)，4.61～4.74(OCH2CHN本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種氧氟沙星的α，β?不飽和酮衍生物，其特征在于，具有如下式Ⅰ的結(jié)構(gòu)通式：其中芳香環(huán)Ar為苯環(huán)或取代苯環(huán)或呋喃環(huán)或吡啶環(huán)。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物，其特征在于，具有如下式Ⅰ的結(jié)構(gòu)通式：其中芳香環(huán)Ar為苯環(huán)或取代苯環(huán)或呋喃環(huán)或吡啶環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮類衍生物，其具體特征在于以以下結(jié)構(gòu)的典型化合物：3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種氧氟沙星的α，β-不飽和酮衍生物的制備方法，其特征在于，具體制備步驟包括：1)以式Ⅱ所示的氧氟沙星為原料，經(jīng)硼氫化鈉還原脫羧基反應(yīng)得式Ⅲ所示的化合物，然后與甲酸乙酯縮合反應(yīng)制得式Ⅲ所示的化合物；最后式Ⅳ與活性二氧化錳氧化得式Ⅴ氧氟沙
\t星醛：2)將式Ⅴ所示氧氟沙星醛與芳香基...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡國強(qiáng)，閆強(qiáng)，吳書敏，倪禮禮，楊彤，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：河南大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：河南;41