本發明專利技術提供一種聚(N?異丙基丙烯酰胺?co?甲基丙烯酸丁酯)交聯聚合物在制備血管栓塞材料中的用途，基于上述聚合物的血管栓塞材料、其制備方法及在制備藥物中的用途。血管栓塞材料包括聚(N?異丙基丙烯酰胺?co?甲基丙烯酸丁酯)及由電解質、顯影劑、pH值調節劑和水組成的分散介質。聚合物、電解質和顯影劑以碘計，濃度分別為5～30mg/ml、0.1～30mg/ml及100～350mg/ml。本發明專利技術的血管栓塞材料具有優異的流動性，合理的凝膠化時間和凝膠強度，以彌散填充的方式在腫瘤血管末梢鑄型，使用過程中逸散率低，不誤栓，不發散，抗血流沖刷，適用于各種富血管性實質臟器腫瘤的栓塞治療。臨床時易推注，操作可控。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫療器械介入用血管栓塞材料
，具體為聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制備血管栓塞材料中的用途、一種包含聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)和分散介質的血管栓塞材料及其制備方法以及其在藥物制備中的用途。
技術介紹
介入治療來自于血管造影診斷和血管造影學的創造性思維和實踐，是以影像診斷作為基礎，應用醫學影像診斷設備如DSA、CT和MRI等作為指導，對疾病做出診斷和治療的一項技術。它具有創傷小、定位準確、療效高、并發癥少、見效快、可重復性強等特點。除內科治療、外科治療外，介入治療已成為第三大臨床治療手段。目前臨床上應用最廣的介入治療是經導管動脈栓塞術(TCE)和經導管動脈化療栓塞術(TACE)，主要用于晚期腫瘤的治療。這種方法能準確地將藥物注入病變部位，同時對腫瘤的供血動脈進行栓塞，有效阻斷其供血，導致腫瘤缺血壞死亡，但對其它部位的組織細胞毒副作用很小，治療效果明顯。介入栓塞治療的一個重要因素是血管栓塞劑的選擇，栓塞劑直接決定了治療效果的好壞。對于用于腫瘤治療的血管栓塞材料，要求有如下的特點：1、具有良好的流動性，容易經導管注射，不粘管、不堵管；2、凝膠化時間合理，容易彌散填充到腫瘤末梢血管中，在腫瘤末梢血管鑄型。3、栓塞強度合理，抗血流沖刷，維持長期血管栓塞的效果；4、具有良好的可視性，即X-射線屏蔽能力，引導栓塞劑遞送到正確的靶標部位；5、對抗腫瘤藥物長效緩控釋放。然而就以上標準而言，目前市場上尚無一種栓塞劑能“打天下”，需要開發各種不同的栓塞劑以適應臨床需求。聚N-異丙基丙烯酰胺類溫度敏感型聚合物作為一種液體栓塞材料，在溶膠狀態具有較低的粘度，同時具有較好的觸變性、快的凝膠化速度和良好的生物相容性而成為醫療器械介入用血管栓塞材料的研究熱點。中國專利技術專利，CN1923303A，公開了一種用于血管栓塞材料的溫敏納米凝膠體系，包括聚N-異丙基酰胺類聚合物納米凝膠和分散介質，這種血管栓塞體系具有體外流動性好，溶膠-凝膠相變速度快等特性，適用于腫瘤部位的血管栓塞和動靜脈畸形等疾病的治療。但是，這種血管栓塞體系具有以下缺點：1、其流動性雖然優于固體栓塞材料，但其粘度大，流動性相對于目前臨床常用的超液化碘油還有一定的差距，臨床時推注仍有一定難度；2、溶膠-凝膠相變速率過快，臨床使用時，可操作時間短，增加了臨床醫生的操作難度。中國專利技術專利，CN1569909A，公開了一種溫度敏感型聚合物及其制備方法，以N-異丙基丙烯酰胺與N-正丙基丙烯酰胺為單體形成共聚物，得到溫度敏感型聚合物，將聚合物配制成水溶液，加入適當的顯影劑，得到血管栓塞材料。本專利技術提供的血管栓塞材料體溫時迅速沉淀析出，栓塞病變血管，從而達到治療目的。主要應用于腦動靜脈畸形(AVM)類對于肝癌，腎癌等的腫瘤栓塞沒有提及。中國專利技術專利，CN101690831A，公開了一種溫敏凝膠類血管栓塞材料，包括聚(N-異丙基丙烯酰胺)類聚合物納米凝膠和分散介質，分散介質為水溶性含碘造影劑注射液或其稀釋液。本專利技術提供的溫敏凝膠血管栓塞材料，可以通過納米凝膠中共聚物的種類和用量、交聯劑用量等因素以及造影劑的種類和含量調節血管栓塞材料的相轉變溫度和起栓塞效果所需的最低納米凝膠含量，得到粘度低、栓塞性好、可顯影的溫敏凝膠血管栓塞材料。但是，本專利技術提供的溫敏凝膠類血管栓塞材料仍然存在下述問題：1、雖然通過造影劑的種類和含量調節降低了血管栓塞材料的粘度，但是其流動性仍然不能媲美超液化碘油，臨床操作是仍然存在推注困難的問題；2、未能解決血管栓塞材料使用時發散的問題，臨床使用時存在被血流沖刷而分散的風險。中國專利技術專利，CN104130348A公開了一種溫度敏感型液體栓塞材料，由聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)聚合物、顯影劑和溶劑組成。選用聚合物濃度為5％的液體栓塞材料對家豬進行腎動脈栓塞實驗，對家豬的單側腎動脈進行了成功栓塞，栓塞過程未發生堵管現象，拔管順利，表明栓塞材料容易判斷栓塞材料起點和終點，容易輸入微導管，生物相容性好。但是，本專利技術提供的液體栓塞材料還存在以下問題：由于本專利技術提供的血管栓塞材料中聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)為線性聚合物，當低濃度時，栓塞強度不足，具體表現在體外模擬實驗時，玻璃珠難以被栓堵，容易被沖刷；當高濃度時，彌散性也不好，表現在其僅栓塞玻璃珠的上端。因此，本專利技術的血管栓塞材料，彌散性差，臨床時存在容易被血流沖刷而發散風險，因此也沒有從根本上解決介入栓塞術中，栓塞材料出微導管后因發散引起的安全問題。
技術實現思路
為解決現有技術存在的問題，本專利技術提供一種血管栓塞材料，組合物在常溫下本品黏度極低，為流動性良好的溶膠態，可媲美于超液化碘油的流動性，在體溫時轉變為固態的凝膠態，其凝膠化動力學可調控，主要用于富血供腫瘤(如肝癌、腎癌等)的血管栓塞治療。臨床操作可控性強，在微導管中不粘管，不堵管，易推注；進入血管后，以彌散填充的方式，實現從末梢血管到主動脈的各級脈管的原位“鑄型”栓塞，有效抑制腫瘤血管側枝循環的建立，提高腫瘤治療效果。具有合適的凝膠強度，抗血流沖刷，性能優于碘油，可持久栓塞靶血管。具有理想的顯影性能，避免了臨床使用時需與顯影劑臨用共混等操作帶來的安全風險以及顯影效果清晰度不夠等問題。包含化療藥物的血管栓塞材料，化療藥物的緩控釋放，實現化療與血管栓塞的聯合治療，有效的抑制腫瘤的生長。本專利技術為實現上述技術目的，采用如下的技術方案：聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制備血管栓塞材料中的用途，其中，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)是交聯聚合物，該交聯聚合物的制備方法為：以N-異丙基丙烯酰胺為單體，N,N’-二亞甲基雙丙烯酰胺為交聯劑，甲基丙烯酸丁酯為共聚單體，采用無皂乳液聚合法，通過熱引發自由基聚合得到聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)交聯聚合物。進一步的，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制備血管栓塞材料中的用途，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)具有下列結構式：其中，m,n表示具有一定數量重復單元，沒有具體數值范圍，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)為球形，可選的，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)的特性黏數為40～100ml/g。一種血管栓塞材料，含有分散介質和聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)，其中，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)為交聯聚合物。進一步的，一種血管栓塞材料，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)具有下列結構式：其中，m，n表示具有一定數量重復單元，沒有具體數值范圍，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)為球形，可選的，聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)的特性黏數為40～100ml/g。進一步的，一種血管栓塞材料，分散介質含有電解質，顯影劑、pH值調節劑和水。其中，電解質為選自氯化鈉、氫氧化鈉、氯化鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、依地酸鈉鈣中的至少一種。顯影劑包括含碘多元醇，含碘多元醇為碘海醇、碘佛醇、碘帕醇或碘比醇中的至少一種。pH值調節劑包括鹽酸。優選的，血管栓塞材料的pH值為6.5～8.0。進一步的，一種血管栓本文檔來自技高網...
【技術保護點】
聚(N?異丙基丙烯酰胺?co?甲基丙烯酸丁酯)在制備血管栓塞材料中的用途，其特征在于：所述聚(N?異丙基丙烯酰胺?co?甲基丙烯酸丁酯)是交聯聚合物，該交聯聚合物的制備方法為：以N?異丙基丙烯酰胺為單體，N,N’?二亞甲基雙丙烯酰胺為交聯劑，甲基丙烯酸丁酯為共聚單體，采用無皂乳液聚合法，通過熱引發自由基聚合得到聚(N?異丙基丙烯酰胺?co?甲基丙烯酸丁酯)交聯聚合物。
【技術特征摘要】
1.聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制備血管栓塞材料中的用途，其特征在于：所述聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)是交聯聚合物，該交聯聚合物的制備方法為：以N-異丙基丙烯酰胺為單體，N,N’-二亞甲基雙丙烯酰胺為交聯劑，甲基丙烯酸丁酯為共聚單體，采用無皂乳液聚合法，通過熱引發自由基聚合得到聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)交聯聚合物。2.根據權利要求1所述的聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制備血管栓塞材料中的用途，其特征在于：所述聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)具有下列結構式：其中，m,n表示具有數量重復單元；所述聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)的特性黏數為40～100ml/g。3.一種血管栓塞材料，其特征在于，含有：分散介質和聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)，所述聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)為交聯聚合物。4.根據權利要求3所述的血管栓塞材料，其特征在于：所述聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)具有下列結構式：其中，m,n表示具有數量重復單元；所述聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)的特性黏數為40～100ml/g。5.根據權利要求3所述的血管栓塞材料，其特征在于，所述分散介質含有：電解質，所述電解質為選自氯化鈉、氫氧化鈉、氯化鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、依地酸鈉鈣中的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：孫海霞，劉宏，李涵，曾堅，劉爽，盧欣，郭俊成，袁冰寒，李玲，
申請(專利權)人：安療生命科學武漢有限公司，
類型：發明
國別省市：湖北;42
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