多羥基吡咯烷類化合物及其制備方法和應用技術

本發(fā)明專利技術涉及糖苷酶抑制劑領域，具體公開了一種多羥基吡咯烷類化合物及其制備方法和應用。該多羥基吡咯烷類化合物的結構如式(1)所示。本發(fā)明專利技術提供的上述多羥基吡咯烷類化合物具有較好的糖苷酶抑制活性，具有潛在的藥用價值。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及糖苷酶抑制劑領域，具體公開了一種多羥基吡咯烷類化合物及其制備方法和應用。
技術介紹
糖苷酶作為催化劑參與了生物體內許多重要的生命過程，包括腸消化、糖軛合物的溶酶體代謝、糖蛋白和糖脂的合成與分解等[Helenius,A.；Aebi,M.Science,2001,291,2364.]，其中對糖蛋白和糖脂的加工又涉及到免疫反應、腫瘤的轉移、病毒和細菌的感染以及神經細胞的分化等。因此糖苷酶不僅是生命體正常運轉所必需的酶，而且與許多疾病密切相關。亞氨基糖，又稱多羥基生物堿、氮雜糖、亞胺糖等，是糖苷酶的有效抑制劑，在抗病毒、抗腫瘤、治療糖尿病等方面具有重要的藥理活性[(a)Winchester,B；Fleet,G.W.J.Glycobiology1992,2,199.(b)Stütz,A.E.IminosugarsasGlycosidaseInhibitors:NojirimycinandBeyond；Wiley-VCH:Weinheim,1999.(c)Asano,N.；Nash,R.J.；Molyneux,R.J.；Fleet,G.W.J.Tetrahedron:Asymmetry2000,11,1645.(d)Watson,A.A.；Fleet,G.W.J.；Asana,N.；Molyneux,R.J.；Nash,R.J.Phytochemistry2001,56,265.(e)Whitby,K；Pierson,T.C.；Geiss,B.；Lane,K.；Engle,M.；Zhou,Y.；Doms,R.W.；Diamond,M.S.J.Virol.2005,79,8698.(f)Compain,P.etal.Iminosugars:FromSynthesistoTherapeuticApplications；Willey,2007]。目前已經有兩種亞氨基糖藥物上市：1996年被FDA批準用于治療II型糖尿病的Glyset(米格列醇)和2003首次被用于口服治療高雪氏病的Zavesca(米格魯特)。天然存在的亞氨基糖根據其骨架類型可分為五大類：單環(huán)的多羥基哌啶類、多羥基吡咯烷類、雙環(huán)的多羥基吲哚里西啶類、多羥基吡咯里西啶類和多羥基去甲基脫品烷類生物堿。小構樹堿是日本的Kusano小組從闊葉林木小構樹的枝條中分離出來的一類結構獨特的多羥基吡咯烷類生物堿[(a)M.Shibano,S.Kitagawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,505-508；(b)M.Shibano,S.Kitagawa,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,700-705；(c)M.Shibano,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1048-1050；(d)M.Shibano,S.Nakamura,M.Kubori,K.Minoura,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1416-1420；(e)M.Shibano,S.Nakamura,N.Motoya,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,472-476；(f)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,907-908；(g)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Heterocycles2002,57,1539-1553.]，具有良好的糖苷酶抑制活性，有潛在的藥用價值。因此，對小構樹堿類化合物的深入研究具有相當高的醫(yī)藥學價值。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種多羥基吡咯烷類化合物及其制備方法和應用，本專利技術的提供的多羥基吡咯烷類化合物具有較高的糖苷酶抑制活性，能夠作為糖苷酶的抑制劑用于制備預防和治療多種相關疾病的藥物。為此，本專利技術提供了一種多羥基吡咯烷類化合物，該多羥基吡咯烷類化合物的結構如式(1)所示：式(1)其中，n為1-20的整數；L為-CH2-或R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氨基、環(huán)己基、鹵素、C1-C8的烷氧基和C1-C8的直鏈或支鏈烷基。本專利技術還提供了一種多羥基吡咯烷類化合物的制備方法，該方法包括：((1)將式(3)所示的硝酮與帶有-CH2-(CH2)n-1-R3的有機金屬試劑進行親核加成反應，得到式(4)所示的羥胺，式(3)式(4)R2為芐基或者苯環(huán)上的氫被羥基、烷氧基、硝基、鹵素單一至全取代的芐基；n為1-20的整數；R3為-CH＝CH2；(2)將步驟(1)所得的式(4)所示的羥胺還原，并將還原所得的產物進行氨基保護反應，得到式(5)所示的化合物，式(5)R1為叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴氧羰基或乙酰基；(3)在偶聯(lián)反應催化劑存在下，將步驟(2)所得的式(5)所示的化合物與式(6)所示的苯乙烯類化合物進行偶聯(lián)反應，得到式(2)所示的化合物，式(6)式(2)其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氨基、環(huán)己基、鹵素、C1-C8的烷氧基和C1-C8的直鏈或支鏈烷基；L'為C0的亞烷基或(4)將式(2)所示結構的化合物進行催化氫化反應，得到式(1)所示結構的化合物，式(1)L為-CH2-或本專利技術還提供了以上述多羥基吡咯烷類化合物或上述方法制得的多羥基吡咯烷類化合物作為活性成分的糖苷酶抑制劑。本專利技術還提供了上述多羥基吡咯烷類化合物或上述方法制得的小多羥基吡咯烷類化合物作為活性成分在制備藥物中的應用，該藥物選自下述藥物中的至少一種：1)預防和/或治療糖尿病的藥物；2)預防和/或治療高雪氏病的藥物；3)預防和/或治療腫瘤的藥物；4)抗病毒藥物。本專利技術提供的上述多羥基吡咯烷類化合物具有較好的糖苷酶抑制活性，具有潛在的藥用價值。本專利技術的其它特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。具體實施方式以下對本專利技術的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本專利技術，并不用于限制本專利技術。在本專利技術中，碳上的“*”本領域技術人員應當理解其表示該碳為手性碳，可以為R型或S型的構象。本專利技術提供了一種多羥基吡咯烷類化合物，該多羥基吡咯烷類化合物的結構如式(1)所示：式(1)其中，n為1-20的整數；L為-CH2-或R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氨基、環(huán)己基、鹵素、C1-C8的烷氧基和C1-C8的直鏈或支鏈烷基。在式(1)中，n優(yōu)選為2-10的整數，更優(yōu)選為2-6的整數，例如2、3、4、5或6，更優(yōu)選為3-5的整數。優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氨基、環(huán)己基、鹵素、C1-C6的烷氧基和C1-C6的直鏈或支鏈烷基。其中，鹵素例如可以為氟、氯、溴或碘，C1-C6的烷氧基例如可以為甲氧基、乙氧基、丙氧基等，C1-C6的直鏈或支鏈烷基例如可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基等。更優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氯、氟或C1-C6的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為氫、氯、氟或C1-C4的直鏈或支鏈烷基。根據本專利技術，特別優(yōu)選地，所述本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種多羥基吡咯烷類化合物，其特征在于，該多羥基吡咯烷類化合物的結構如式(1)所示：其中，n為1?20的整數；L為?CH2?或R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氨基、環(huán)己基、鹵素、C1?C8的烷氧基和C1?C8的直鏈或支鏈烷基。

【技術特征摘要】
1.一種多羥基吡咯烷類化合物，其特征在于，該多羥基吡咯烷類化合物的結構如式(1)所示：其中，n為1-20的整數；L為-CH2-或R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氨基、環(huán)己基、鹵素、C1-C8的烷氧基和C1-C8的直鏈或支鏈烷基。2.根據權利要求1所述的多羥基吡咯烷類化合物，其中，n為2-10的整數，優(yōu)選為2-6的整數。3.根據權利要求1或2所述的多羥基吡咯烷類化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氯、氟和C1-C6的直鏈或支鏈烷基。4.根據權利要求1所述的多羥基吡咯烷類化合物，其中，所述多羥基吡咯烷類化合物為下式所示結構的化合物中的一種：5.一種多羥基吡咯烷類化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括：(1)將式(3)所示的硝酮與帶有-CH2-(CH2)n-1-R3的有機金屬試劑進行親核加成反應，得到式(4)所示的羥胺，R2為芐基或者苯環(huán)上的氫被羥基、烷氧基、硝基、鹵素單一至全取代的芐基；n為1-20的整數；R3為-CH＝CH2；(2)將步驟(1)所得的式(4)所示的羥胺還原，并將還原所得的產物進行氨基保護反應，得到式(5)所示的化合物，R1為叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴氧羰基或乙酰基；(3)在偶聯(lián)反應催化劑存在下，將步驟(2)所得的式(5)所示的化合物與式(6)所示的苯乙烯類化合物進行偶聯(lián)反應，得到式(2)所示的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氨基、環(huán)己基、鹵素、C1-C8的烷氧基和C1-C8的直鏈或支鏈烷基；L'為C0的亞烷基或(4)將式(2)所示結構的化合物進行催化氫化反應，得到式(1)所示結構的化合物，L為-CH2-或6.根據權利要求5所示的所述的方法，其中，步驟(1)中，所述式(3)所示的硝酮和所述有機金屬試劑的摩爾用量比為1：1.5-3；優(yōu)選地，所述有機金屬試劑為帶有-CH2-(CH2)n-1-R3的有機鎂試劑、有機鋅試劑、有機鋰試劑、有機銅試劑和有機硅試劑中的一種或多種；優(yōu)...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：俞初一，宋營營，賈月梅，李意羨，加藤敦，
申請(專利權)人：中國科學院化學研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：北京;11