作為溴結(jié)構(gòu)域抑制劑的取代的雙環(huán)化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及取代的雙環(huán)化合物、包含此類化合物的藥物組合物和所述化合物和組合物在治療中的用途，所述取代的雙環(huán)化合物可用于通過結(jié)合于溴結(jié)構(gòu)域而抑制BET蛋白功能。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】本申請(qǐng)要求于2013年6月21日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/837,830和于2013年12月4日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/911,668的優(yōu)先權(quán)，兩者均據(jù)此通過引用以其整體并入。本專利技術(shù)提供新化合物、含有此類化合物的藥物組合物、以及它們?cè)陬A(yù)防和治療與溴結(jié)構(gòu)域和額外末端結(jié)構(gòu)域(BET)蛋白相關(guān)的疾病和病狀中的用途。組蛋白的翻譯后修飾(PTM)參與真核細(xì)胞中基因表達(dá)和染色質(zhì)組織化的調(diào)控。特異性賴氨酸殘基處的組蛋白乙酰化是通過組蛋白乙酰化酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)調(diào)控的PTM。Peserico,A.和C.Simone,“PhysicalandfunctionalHAT/HDACinterplayregulatesproteinacetylationbalance,”JBiomedBiotechnol,2011:371832(2011)。HDAC和HAT的小分子抑制劑正作為癌癥療法在研究中。Hoshino,I.和H.Matsubara,“Recentadvancesinhistonedeacetylasetargetedcancertherapy”SurgToday40(9):809-15(2010)；Vernarecci,S.,F.Tosi和P.Filetici,“TuningacetylatedchromatinwithHATinhibitors:anoveltoolfortherapy”Epigenetics5(2):105-11(2010)；<br>Bandyopadhyay,K.等人,“Spermidinyl-CoA-basedHATinhibitorsblockDNArepairandprovidecancer-specificchemo-andradiosensitization,”CellCycle8(17):2779-88(2009)；Arif,M.等人,“Proteinlysineacetylationincellularfunctionanditsroleincancermanifestation,”BiochimBiophysActa1799(10-12):702-16(2010)。組蛋白乙酰化通過募集經(jīng)由溴結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合乙酰化賴氨酸的蛋白質(zhì)復(fù)合物來控制基因表達(dá)。Sanchez,R.和M.M.Zhou,“Theroleofhumanbromodomainsinchromatinbiologyandgenetranscription,”CurrOpinDrugDiscovDevel12(5):659-65(2009)。一個(gè)這種家族(溴結(jié)構(gòu)域和額外末端結(jié)構(gòu)域(BET)蛋白)包括Brd2、Brd3、Brd4和BrdT，其各自含有可獨(dú)立地結(jié)合乙酰化賴氨酸的兩個(gè)串聯(lián)溴結(jié)構(gòu)域，如在Wu,S.Y.和C.M.Chiang,“Thedoublebromodomain-containingchromatinadaptorBrd4andtranscriptionalregulation,”JBiolChem282(18):13141-5(2007)中所綜述。通過溴結(jié)構(gòu)域抑制干擾BET蛋白質(zhì)相互作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄程序的調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄程序通常與以細(xì)胞周期控制、炎癥性細(xì)胞因子表達(dá)、病毒轉(zhuǎn)錄、造血分化、胰島素轉(zhuǎn)錄和脂肪生成的調(diào)節(jié)異常為特征的疾病相關(guān)。Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BETdomainco-regulatorsinobesity,inflammationandcancer,”NatRevCancer12(7):465-77(2012)。BET抑制劑被認(rèn)為可用于治療與全身性或組織炎癥、對(duì)感染或缺氧的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞活化和增殖、脂質(zhì)代謝、纖維化相關(guān)的疾病或病狀以及預(yù)防和治療病毒感染。Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BETdomainco-regulatorsinobesity,inflammationandcancer,”NatRevCancer12(7):465-77(2012)；Prinjha,R.K.,J.Witherington和K.Lee,“PlaceyourBETs:thetherapeuticpotentialofbromodomains,”TrendsPharmacolSci33(3):146-53(2012)。自身免疫性疾病(其通常是慢性和衰弱性的)是失調(diào)的免疫應(yīng)答的結(jié)果，其導(dǎo)致身體攻擊其自身細(xì)胞、組織和器官。包括IL-1β、TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-17的促炎性細(xì)胞因子在自身免疫性疾病中過表達(dá)。IL-17表達(dá)限定被稱為Th17細(xì)胞的T細(xì)胞亞群，Th17細(xì)胞部分地由IL-6分化并且驅(qū)動(dòng)自身免疫性疾病的許多致病性后果。因此，IL-6/Th17軸代表自身免疫性疾病療法的重要潛在成藥靶標(biāo)。Kimura,A.和T.Kishimoto,“IL-6:regulatorofTreg/Th17balance,”EurJImmunol40(7):1830-5(2010)。BET抑制劑預(yù)期具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BETdomainco-regulatorsinobesity,inflammationandcancer,”NatRevCancer12(7):465-77(2012)；Prinjha,R.K.,J.Witherington和K.Lee,“PlaceyourBETs:thetherapeuticpotentialofbromodomains,”TrendsPharmacolSci33(3):146-53(2012)。BET抑制劑已經(jīng)顯示出具有廣譜體外抗炎作用，包括減少活化的免疫細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子如IL-1β、MCP-1、TNF-α和IL-6的表達(dá)的能力。Mirguet,O.,等人,“FromApoA1upregulationtoBETfamilybromodomaininhibition:discoveryofI-BET151,”BioorgMedChemLett22(8):2963-7(2012)；Nicodeme,E.,等人,“Suppressionofinflammationbyasynthetichistonemimic,”Nature468(7327):1119-23(2010)；Seal,J.,等人,“IdentificationofanovelseriesofBETfamilybromodomaininhibitors:bindingmodeandprofileofI-BET151(GSK1210151A),”BioorgMedChemLett22(8):2968-72(20本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種式I的化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中：A選自稠合于環(huán)B以形成A?B雙環(huán)的5?或6?元單環(huán)碳環(huán)或單環(huán)雜環(huán)，B為六元碳環(huán)或雜環(huán)；W1選自N和CR1；W2選自N和CR2；W3和W4獨(dú)立地選自N、CH和C，條件是W3和W4不可能均為氮；W1和W2可以彼此相同或不同；R1和R2獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、?OH、?NH2、?硫代烷基、和烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、氨基、酰胺、鹵素、碳環(huán)、雜環(huán)、砜、亞砜、硫化物、磺酰胺和–CN；X任選地存在，且如果存在的話，選自–O?、–(NH)?、?NHCRxRy?、?NHCRxRyCRxRy?、?N(CRxRyCRxRy)2?、?CH2CH2?、?CH＝CH?和–NHC(O)?、?NHSO2?、?CRxRyNH?、?OCRxRy?、?CRxRyO?、?SCRxRy?、?CRxRyS?，其中S可被氧化成亞砜或砜；Rx和Ry各自獨(dú)立地選自氫、烷基(C1?5)、鹵素、?OH、?CF3、氘、氨基、烷氧基(C1?5)，或選自Rx、Ry和R1的兩個(gè)取代基可在5?或6?元環(huán)中連接以形成雙環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；R3選自4?7元碳環(huán)、4?7元雜環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)；D1選自經(jīng)由碳?碳鍵連接至B?環(huán)的5?元單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)，條件是D1不能為取代的或未取代的呋喃、噻吩、環(huán)戊烷、四氫呋喃和四氫噻吩，條件是A不為取代的或未取代的條件是如果A為取代的或未取代的則W1和W2不為N；并且條件是式I排除式II的化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中：W1a選自N和CR1a；R1a和R2a獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、?OH、?NH2、?硫代烷基、和烷氧基；Y選自O(shè)和S；Z1和Z2獨(dú)立地選自氧和–N?Ra1；每個(gè)Ra1獨(dú)立地選自氫、氘和烷基(C1?5)(甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基)；Xa任選地存在，且如果存在的話，選自–(NH)?、?NHCRxaRya?、?NHSO2?、氧、?CH2CH2?、?CH＝CH?、?CRxaRyaNH?、?OCRxaRya?、?CRxaRyaO?、?SCRxaRya?、?CRxaRyaS?，其中S可被氧化成亞砜或砜、或?NHC(O)?，其中所述氮連接于所述B環(huán)；Rxa和Rya各自獨(dú)立地選自氫、烷基(C1?5)、鹵素、?OH、?CF3、氘、氨基、烷氧基(C1?5)，或選自Rxa、Rya和R1a的兩個(gè)取代基可在5?或6?元環(huán)中連接以形成雙環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；R3a選自氫、4?7元碳環(huán)、4?7?元雜環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)；條件是如果Xa不同于–NH?，則R3a不能為氫，以及D1a選自經(jīng)由碳?碳鍵連接至B?環(huán)的5?元單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)，條件是D1a不能為取代的或未取代的呋喃、噻吩、環(huán)戊烷、四氫呋喃和四氫噻吩。...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.06.21 US 61/837,830;2013.12.04 US 61/911,6681.一種式I的化合物：
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，
其中：
A選自稠合于環(huán)B以形成A-B雙環(huán)的5-或6-元單環(huán)碳環(huán)或單環(huán)雜環(huán)，
B為六元碳環(huán)或雜環(huán)；
W1選自N和CR1；
W2選自N和CR2；
W3和W4獨(dú)立地選自N、CH和C，
條件是W3和W4不可能均為氮；
W1和W2可以彼此相同或不同；
R1和R2獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、-OH、-NH2、-硫代烷基、和烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基
甲酸酯、氨基、酰胺、鹵素、碳環(huán)、雜環(huán)、砜、亞砜、硫化物、磺酰胺和–CN；
X任選地存在，且如果存在的話，選自–O-、–(NH)-、-NHCRxRy-、-NHCRxRyCRxRy-、-N
(CRxRyCRxRy)2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-和–NHC(O)-、-NHSO2-、-CRxRyNH-、-OCRxRy-、-CRxRyO-、-
SCRxRy-、-CRxRyS-，其中S可被氧化成亞砜或砜；
Rx和Ry各自獨(dú)立地選自氫、烷基(C1-5)、鹵素、-OH、-CF3、氘、氨基、烷氧基(C1-5)，或選自
Rx、Ry和R1的兩個(gè)取代基可在5-或6-元環(huán)中連接以形成雙環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；
R3選自4-7元碳環(huán)、4-7元雜環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)；
D1選自經(jīng)由碳-碳鍵連接至B-環(huán)的5-元單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)，
條件是D1不能為取代的或未取代的呋喃、噻吩、環(huán)戊烷、四氫呋喃和四氫噻吩，
條件是A不為取代的或未取代的條件是如果A為取代的或未取代的則W1和W2不為N；
并且條件是式I排除式II的化合物：
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，
其中：
W1a選自N和CR1a；
R1a和R2a獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、-OH、-NH2、-硫代烷基、和烷氧基；
Y選自O(shè)和S；
Z1和Z2獨(dú)立地選自氧和–N-Ra1；
每個(gè)Ra1獨(dú)立地選自氫、氘和烷基(C1-5)(甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基)；
Xa任選地存在，且如果存在的話，選自–(NH)-、-NHCRxaRya-、-NHSO2-、氧、-CH2CH2-、-CH＝
CH-、-CRxaRyaNH-、-OCRxaRya-、-CRxaRyaO-、-SCRxaRya-、-CRxaRyaS-，其中S可被氧化成亞砜或砜、
或-NHC(O)-，其中所述氮連接于所述B環(huán)；
Rxa和Rya各自獨(dú)立地選自氫、烷基(C1-5)、鹵素、-OH、-CF3、氘、氨基、烷氧基(C1-5)，或選自
Rxa、Rya和R1a的兩個(gè)取代基可在5-或6-元環(huán)中連接以形成雙環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；
R3a選自氫、4-7元碳環(huán)、4-7-元雜環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)；
條件是如果Xa不同于–NH-，則R3a不能為氫，以及
D1a選自經(jīng)由碳-碳鍵連接至B-環(huán)的5-元單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)，
條件是D1a不能為取代的或未取代的呋喃、噻吩、環(huán)戊烷、四氫呋喃和四氫噻吩。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、氨基(諸如–NH(C1-
C5)、-N(C1-C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-NH雜環(huán)(C4-C7)、-NH碳環(huán)(C4-C7)、-NHCH2吡啶
基、-NHCH2CH2OH)、雜環(huán)(C4-C7)、碳環(huán)(C4-C7)、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-CH2CF3、砜、亞砜、烷基
(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)和酮(C1-C6)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、氨基(諸如–NH(C1-
C5)、-N(C1-C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-NH雜環(huán)(C4-C7)、-NH碳環(huán)(C4-C7)、-NHCH2吡啶
基、-NHCH2CH2OH)、雜環(huán)(C4-C7)、碳環(huán)(C4-C7)、鹵素、-CF3、-CH2CF3、砜、亞砜、烷基(C1-C6)、硫
代烷基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)和酮(C1-C6)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、氨基(諸如–NH(C1-
C5)、-N(C1-C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-NH雜環(huán)(C4-C7)、-NH碳環(huán)(C4-C7))、雜環(huán)(C4-C7)、
碳環(huán)(C4-C7)、鹵素、-CN、-OH、-CF3、砜、亞砜、烷基(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)、烯基(C1-C6)、烷
氧基(C1-C6)、酮(C1-C6)、酯、脲、羧酸、氨基甲酸酯和酰胺(C1-C6)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其中任一個(gè)環(huán)可以為A或B環(huán)，并且其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取
代：氘、-NH2、氨基(諸如–NH(C1-C5)、-N(C1-C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-NH雜環(huán)(C4-C7)、-
NH碳環(huán)(C4-C7))、雜環(huán)(C4-C7)、碳環(huán)(C4-C7)、鹵素、-CN、-OH、-CF3、砜、亞砜、烷基(C1-C6)、硫
代烷基(C1-C6)、烯基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、酮(C1-C6)、酯、脲、羧酸、氨基甲酸酯和酰胺
(C1-C6)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氫、氘、-NH2、氨基(諸如–NH(C1-
C5)、-N(C1-C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-NH雜環(huán)(C4-C7)、-NH碳環(huán)(C4-C7))、雜環(huán)(C4-C7)、
碳環(huán)(C4-C7)、鹵素、-CN、-OH、-CF3、砜、亞砜、磺酰胺、烷基(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)和烷氧
基(C1-C6)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙
基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵素、-CF3、-CN、-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHPr、-NHiPr、
吡咯烷子基、嗎啉代和哌啶子基。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)被獨(dú)立地選自以下的基
團(tuán)取代：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵素、-CF3、-CN、-
NH2、-NHMe、-NHEt、-NHPr、-NHiPr、吡咯烷子基、嗎啉代和哌啶子基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)狀環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、氨基(諸如–NH(C1-
C5)、-N(C1-C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-NH雜環(huán)(C4-C7)、-NH碳環(huán)(C4-C7))、雜環(huán)(C4-C7)、
碳環(huán)(C4-C7)、鹵素、-CN、-OH、-CF3、砜、亞砜、磺酰胺、烷基(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)和烷氧
基(C1-C6)。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)為其可任選地被一個(gè)
或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、-OH、烷基(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)和烷氧基
(C1-C6)。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)為其可任選地被
一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、-OH、烷基(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)和烷
氧基(C1-C6)。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自或其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、-OH、烷基(C1-C6)、硫代烷
基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)的一個(gè)或多個(gè)氫被氘
替代。
14.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)
獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘和烷基(C1-C6)。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中D1選自選自的5-元單環(huán)雜環(huán)：
其任選地被一個(gè)或多個(gè)氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、烷氧基
(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-
NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC
(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、CN、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-
C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-
SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH和/或酯(諸如–C(O)
OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-
C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-
NH2、-NHMe、-OMe和–SMe取代。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中D1選自選自以下的5-元單環(huán)雜環(huán)：
其任選地被一個(gè)或多個(gè)氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、烷氧基
(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-
NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC
(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、CN、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-
C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-
SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH和/或酯(諸如–C(O)
OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-
C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-
NH2、-NHMe、-OMe和–SMe取代。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中D1選自選自以下的5-元單環(huán)雜環(huán)
其任選被被一個(gè)或多個(gè)氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、烷氧基
(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-
NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC
(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、CN、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-
C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-
SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、-COOH和/或酯(諸如–C(O)
OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-
C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-
NH2、-NHMe、-OMe和–SMe取代。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中D1為任選地被一個(gè)或多個(gè)氘、烷基
(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧
基取代，其中所述烷基(C1-C4)和烷氧基(C1-C4)可任選地被F、Cl、Br、-OH和-NH2取代。
19.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中D1選自含有一個(gè)氧和一個(gè)或兩個(gè)氮的
5-元單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)經(jīng)由碳-碳鍵連接于所述分子的剩余部分，任選地被一個(gè)或多
個(gè)氘、任選地被F、Cl、Br、-OH和-NH2取代的烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁
基)取代。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中D1為任選地被以下取代的異噁唑：一
個(gè)或多個(gè)氘、可任選地被F、Cl、Br、-OH和-NH2取代的烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異
丙基、丁基)。
21.如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中D1為任選地被以下取代的異噁唑：一
個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、可任選地被F、Cl、Br、-OH和-NH2取代的烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙
基、丙基、異丙基、丁基)的基團(tuán)。
22.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中D1為23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W1為CR1。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W2為CR2。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W3和W4為C。
26.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W1和W2中的至少一個(gè)為氮。
27.如權(quán)利要求1-24和26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中任一個(gè)W3或W4為氮。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)為
其中Rf選自氫、氘、-NH2、氨基(諸如–NH(C1-C5)、-N(C1-C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-
NH雜環(huán)(C4-C7)、-NH碳環(huán)(C4-C7))、雜環(huán)(C4-C7)、碳環(huán)(C4-C7)、鹵素、-CN、-OH、-CF3、砜、亞砜、
磺酰胺、烷基(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)、烯基(C1-C6)、烷氧基(C1-C6)、酮(C1-C6)、酯、脲、羧
酸、氨基甲酸酯和酰胺(C1-C6)。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中Rf選自氫、氘、-NH2、氨基(諸如–NH(C1-C5)、-N(C1-
C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-NH雜環(huán)(C4-C7)、-NH碳環(huán)(C4-C7))、雜環(huán)(C4-C7)、碳環(huán)(C4-
C7)、-CF3、烷基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)。
30.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中Rf選自氫、氘、氨基(諸如–NH(C1-C5)、-N(C1-C5)2、-NHPh、-NHBn、-NH吡啶基、-NH雜環(huán)(C4-C7)、-NH碳環(huán)(C4-C7))、雜環(huán)(C4-C7)、碳環(huán)(C4-
C7)、-CF3和烷基(C1-C6)。
31.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中Rf選自氫、氘、
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Rf選自氫、氘、
33.如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X任選地存在，且如果存在的話，選
自–O-、–(NH)-、-NHCRxRy-、-NHCRxRyCRxRy-、-N(CRxRyCRxRy)2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-和–NHC
(O)-、-NHSO2-、-CRxRyNH-、-OCRxRy-、-CRxRyO-、-SCRxRy-、-CRxRyS-，其中S可被氧化成亞砜或
砜。
34.如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X任選地存在，且如果存在的話，選
自–(NH)-、-NHCRxRy-、-CRxRyNH-。
35.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為–NH–且R3為氫。
36.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地選自氫、烷基
(C1-5)、鹵素、-OH、-CF3、氘、氨基、和烷氧基(C1-5)。
37.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地選自氫、烷基
(C1-5)、鹵素、-OH、-CF3和氘。
38.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地選自氫、烷基
(C1-5)、氘、烷氧基(C1-5)，或選自Rx、Ry和R1的兩個(gè)取代基可在5-或6-元環(huán)中連接以形成雙環(huán)
碳環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。
39.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X不存在。
40.如權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自氫、氘、烷基、-OH和-NH2。
41.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自氫、氘、烷基、-OH和-NH2，
42.如權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、氘、烷基和-NH243.如權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自5-6元碳環(huán)和雜環(huán)。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R3選自5-6元雜環(huán)。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中R3選自含有1或2個(gè)氮的5-6元雜環(huán)，諸如未取代的
和取代的嘧啶基環(huán)。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中R3選自含有至少一個(gè)氮的6-元雜環(huán)，諸如未取代
的和取代的吡啶基環(huán)。
47.如權(quán)利要求1至42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自
其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁
基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-
NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-
NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-
CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S
(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–
SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧基(諸如-COOH)和/或酯(諸如–C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)的
基團(tuán)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-
C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-
OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代。
48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中R3選自
其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁
基)、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-
NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-
NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-
CF3、CN、-OCF3、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)和羧基(諸如-COOH)的基團(tuán)取
代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺和-SO2烷基(C1-C4)可任選地被F、Cl、
Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代。
49.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中R3為異噁唑或吡唑，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立
地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如甲
氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-
NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)
NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)
(諸如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基
(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧
基(諸如-COOH)和/或酯(諸如–C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取代，其中所述烷基
(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代
烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫
代-氧代取代。
50.如權(quán)利要求1至43中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自5-6元碳環(huán)，諸如取代的或未
取代的苯基環(huán)。
51.如權(quán)利要求1至43中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶
基、吡啶酮基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、
哌啶基、嗎啉基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或苯基，所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)
立地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如
甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-
NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)
NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)
(諸如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基
(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧
基(諸如-COOH)和/或酯(諸如–C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取代，其中所述烷基
(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代
烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫
代-氧代取代。
52.如權(quán)利要求1至42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自
其任選地被獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷
氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-
NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)
Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-
OCF3、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S
(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-
SEt、-SPr、-SBu)、羧基(諸如-COOH)和/或酯(諸如–C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取
代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷
基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、
氧代、和/或硫代-氧代取代。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中R3選自
其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁
基)、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-
NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-
NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-
CF3、CN、-OCF3、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)和羧基(諸如-COOH)的基團(tuán)取
代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺和-SO2烷基(C1-C4)可任選地被F、Cl、
Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代。
54.如權(quán)利要求1至42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自
任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁
基)、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-
NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-
NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-
CF3、CN、-OCF3、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)和羧基(諸如-COOH)的基團(tuán)取
代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺和-SO2烷基(C1-C4)可任選地被F、Cl、
Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代。
55.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-R3選自–NH芳基。
56.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中R3為吡啶基。
57.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、-OH、烷基(C1-C6)、硫
代烷基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)。
D1為異噁唑或吡唑，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙
基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–
NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如
F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C
(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基
(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基
(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧基(諸如-COOH)和/或酯(諸如–C(O)OMe、-C(O)
OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-C4)、-
S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-NH2、-
NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代；
X任選地存在，且如果存在的話，選自–(NH)-、-O-、-NHCRxRy-、-NHSO2-、-CRxRyNH-、或–
NH2且R3不存在；以及
R3選自5-6元碳環(huán)和雜環(huán)，諸如異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、噻唑基、異
噻唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、環(huán)丙基、
環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或苯基，所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)
(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧
基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷
基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-
C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)
Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-
SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧基(諸如-COOH)和/或酯(諸如–C
(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰
胺、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、
Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代。
58.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、-OH、烷基(C1-C6)、硫
代烷基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)；
D1為異噁唑或吡唑，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙
基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、氨基(諸如–
NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如
F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C
(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基
(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基
(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧基(諸如-COOH)和/或酯(諸如–C(O)OMe、-C(O)
OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-C4)、-
S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、Cl、Br、-OH、-NH2、-
NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代；
X任選地存在，且如果存在的話，選自–(NH)-、-NHCRxRy-、-NHSO2-、-CRxRyNH-、或–NH2且R3不存在；
R3選自5-6元碳環(huán)和雜環(huán)，諸如異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、噻唑基、異
噻唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、環(huán)丙基、
環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或苯基，所述基團(tuán)任選被被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、烷基(C1-C4)
(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧
基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷
基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NEt2、-
C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)
Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–SO2Me、-SO2Et、-
SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧基(諸如-COOH)和/或酯(諸如–C
(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、酰
胺、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯可任選地被F、
Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代。
59.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A-B雙環(huán)選自
其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氘、-NH2、-OH、烷基(C1-C6)、硫
代烷基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)。
D1為X不存在；
R3選自5-6元碳環(huán)和雜環(huán)，諸如但不限于，異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、
噻唑基、異噻唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉
基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或苯基，所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、
烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧
基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-
NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)
NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰
基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–
SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧基(諸如-COOH)
和/或酯(諸如–C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基
(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯
可任選地被F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代。
60.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中式I化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上
可接受的鹽或水合物中的所述A-B-D1系統(tǒng)選自
其中所述A-B雙環(huán)系統(tǒng)可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、-NH2、-OH、烷基(C1-C6)、
硫代烷基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)的基團(tuán)取代。
X不存在；
R3選自5-6元碳環(huán)和雜環(huán)，諸如但不限于，異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、
噻唑基、異噻唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉
基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或苯基，所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、
烷基(C1-C4)(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、-OH、烷氧基(C1-C4)(諸如甲氧基、乙氧
基、異丙氧基)、氨基(諸如–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-
NHC(O)NH烷基)、鹵素(諸如F、Cl)、酰胺(諸如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)
NH2、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr、-C(O)N(環(huán)戊基))、-CF3、CN、-OCF3、-N3、酮(C1-C4)(諸如乙酰
基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(諸如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(諸如–
SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(諸如–SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧基(諸如-COOH)
和/或酯(諸如–C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)的基團(tuán)取代，其中所述烷基(C1-C4)、烷氧基
(C1-C4)、氨基、酰胺、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)和酯
可任選地被F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe、-SMe、氧代、和/或硫代-氧代取代。
61.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物選自：
4,4'-(1H-苯并[d]咪唑-4,6-二基)雙(3,5-二甲基異噁唑)；
3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)芐腈；
4,4'-(喹唑啉-2,4-二基)雙(3,5-二甲基異噁唑)；
N-芐基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
N-芐基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)喹唑啉-4-胺；
4,4'-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4,6-二基)雙(3,5-二甲基異噁唑)；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
4,4'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6,8-二基)雙(3,5-二甲基異噁唑)；
3,5-二甲基-4-(4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
4,4'-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6,8-二基)雙(3,5-二甲基異噁唑)；
6,8-雙(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6,7-二甲氧基-N-苯基喹唑啉-4-胺；
6,8-雙(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪；
3,5-二甲基-4-(6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)異噁唑；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-胺；
3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
4,4'-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6,8-二基)雙(3,5-二甲基異噁唑)；
4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑；
3,5-二甲基-4-(4-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
3,5-二甲基-4-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
4,4'-(1H-吲唑-5,7-二基)雙(3,5-二甲基異噁唑)；
3,5-二甲基-4-(4-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
N-芐基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-胺；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
3,5-二甲基-4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
3,5-二甲基-4-(4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
1-(2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；
3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
4,6-雙(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
N-芐基-4,6-雙(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
4,4'-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4,6-二基)雙(3,5-二甲基異噁唑)；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)苯甲酰胺；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-4-胺；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(4-氟芐基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-
4-胺；
N-(4-氯苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
3,5-二甲基-4-(2-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)異噁唑；
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,5-二甲基異噁唑-4-胺；
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-甲基異噁唑-3-胺；
4,4'-(2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-4,6-二基)雙(3,...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：S·劉，J·F·奎因，B·C·杜菲，R·王，M·X·江，G·S·馬丁，H·趙，M·埃利斯，G·S·瓦格納，P·R·揚(yáng)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：齊尼思表觀遺傳學(xué)公司，
類型：發(fā)明
國別省市：加拿大;CA