疼痛藥物組合及其用途制造技術(shù)

本文中公開的實施例描述了可以用于治療例如疼痛和疼痛相關(guān)的疾病或者產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的劑型、化合物、組合物、藥物組合物等。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2013年3月7日提交的美國臨時申請第61/774,113號的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
本文中描述的實施例涉及可以用于治療或防止疼痛或者產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的組合物和藥物組合物。
技術(shù)介紹
疼痛是最常見的癥狀，為此患者就醫(yī)和尋求治療。疼痛可以是急性或慢性的。而急性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛可以持續(xù)3個月或更長的時間，并且可能導(dǎo)致患者的個性、生活方式、功能能力和整體生活質(zhì)量的顯著變化。疼痛通常用阿片受體激動劑治療，諸如嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮。不幸的是，阿片受體激動劑可具有嚴(yán)重的副作用，這限制了它們在治療和/或防止疼痛時的使用和效果。因此，本文中描述的實施例提供了可以用于治療和/或防止疼痛的組合物，該組合物具有超過目前用于治療或防止疼痛的組合物的顯著和意想不到的優(yōu)點。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本文中描述的實施例提供了包括NMDA拮抗劑、CYP2D6抑制劑和阿片受體激動劑的藥物組合物。在一些實施例中，NMDA拮抗劑選自以下的一種或多種：右美沙芬、甘氨酸拮抗劑、艾芬地爾樣化合物、金剛烷胺、MK-801(地佐環(huán)平；[5R，10S]-[+]-5-甲基-10，11二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5,10-亞胺)、氯胺酮、美金剛、D-AP5(D(-)-2-氨基-5-磷戊酸)、CPP(3-(2-羧基哌嗪-4-基)丙基-1-膦酸)或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任意組合。在一些實施例中，CYP2D6抑制劑選自以下的一種或多種：奎尼丁、美沙酮、安非他酮、西那卡塞、氟西汀、帕羅西汀、度洛西汀、舍曲林、特比萘芬、胺碘酮、西咪替丁或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任意組合。在一些實施例中，阿片受體激動劑選自本文中述的一種或多種激動劑。本文中描述的實施例提供了藥物組合物，包括：右美沙芬，或它的藥學(xué)上可接受的鹽；奎尼丁，或它的藥學(xué)上可接受的鹽；和阿片受體激動劑，選自以下的一種或多種：嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任何組合。在一些實施例中，組合物被配制用于同時給藥。在一些實施例中，阿片受體激動劑與NMDA拮抗劑的比率為約1：1(wt:wt)。在一些實施例中，阿片受體激動劑與CYP2D6抑制劑的比率為約1：0.1至1：1(wt:wt)。在一些實施例中，阿片受體激動劑與NMDA拮抗劑與CYP2D6抑制劑的比率為1：1：0.1-1(wt:wt:wt)。在一些實施例中，組合物包括約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg或約60mg的阿片受體激動劑。在一些實施例中，阿片受體激動劑與右美沙芬的比率為約1：1(wt:wt)。在一些實施例中，阿片受體激動劑與奎尼丁的比率為約1：0.1至1：1(wt:wt)。在一些實施例中，阿片受體激動劑與右美沙芬與奎尼丁的比率為1：1：0.1-1(wt:wt:wt)。在一些實施例中，組合物包括約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg或約60mg的阿片受體激動劑。本文中描述的實施例提供一種劑型，包括：右美沙芬，或它的藥學(xué)上可接受的鹽；奎尼丁，或它的藥學(xué)上可接受的鹽；和阿片受體激動劑，選自以下的一種或多種：嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任意組合。在一些實施例中，組合物包括約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg或約60mg的阿片受體激動劑。還提供了治療或防止受試者中的疼痛的方法。在一些實施例中，該方法包括對受試者給藥本文中描述的藥物組合物。在一些實施例中，每4小時、每6小時、每8小時或每12小時給藥藥物組合物。在一些實施例中，該方法不包括風(fēng)險評估緩解策略(REMS)。在一些實施例中，受試者是需要疼痛緩解的受試者。在一些實施例中，為了避免戒斷癥狀的目的，未給藥該組分。具體實施方式除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。但是類似或等同于本文中描述的那些的方法和材料可以在本文描述的組合物和化合物的實踐和測試中使用，下面描述了合適的方法和材料。所有出版物、專利申請、專利和本文提及的其他參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。在沖突的情況下，本說明書，包括定義，將控制。此外，材料、方法和實例僅是說明性的而不旨在進(jìn)行限制。本文中描述的組合物和化合物的其它特征和優(yōu)點從下面的詳細(xì)描述和權(quán)利要求中將是顯而易見的。本文中描述了多種組合物。本文中描述的每種組合物也可以是藥物組合物。本文中描述的本實施例提供了組合物，其意外和出人意料地以較低量的阿片受體激動劑治療或防止疼痛并且具有較少的副作用，同時提供改善的疼痛緩解或鎮(zhèn)痛。令人驚訝的結(jié)果來自三種化合物的組合：阿片受體激動劑、CYP2D6抑制劑和NMDA拮抗劑。三種類型的化合物的組合允許化合物保持有效水平，以產(chǎn)生與僅用一種或兩種化合物獲得的緩解相比的改善的疼痛緩解或鎮(zhèn)痛。如在非限制性實例中示出的，組合物治療或防止疼痛緩解比僅用單獨的阿片受體激動劑或者阿片受體激動劑和NMDA拮抗劑的組合更好。此外，該組合物增加阿片受體激動劑到大腦的生物利用度。不束縛于任何特定的理論，這是允許疼痛緩解或鎮(zhèn)痛的改善的生物利用度的增加。因此，應(yīng)該能夠使用少量的阿片受體激動劑，從而導(dǎo)致更少的副作用。該組合物也出人意料和意外地具有比單獨的阿片受體激動劑持續(xù)時間更長的效果。該組合物也出人意料和意外地具有更低的耐受性的發(fā)生率。也就是說，在某些情況下增加阿片受體激動劑的量是必要的，以實現(xiàn)相同水平的疼痛緩解。對于本文中描述的組合物，組合物可以具有更低的耐受性的發(fā)生率，從而將阿片受體激動劑的量保持為最小量，這降低了阿片受體激動劑的使用常見的不良副作用。本文中描述的優(yōu)點適用于具有組合物中給藥或存在的所有三種組分(例如，阿片受體拮抗劑、NMDA拮抗劑，和CYP2D6抑制劑)，而不是只有阿片受體激動劑、右美沙芬和奎尼丁中的兩種。在一些實施例中，相比于任何單獨組分或只是其中兩種的組合，阿片受體激動劑、NMDA拮抗劑和CYP2D6抑制劑的組合具有其它減小的副作用。阿片副作用的實例包括但不限于體重減輕、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、胃痛、食欲不振、臉紅(例如，發(fā)熱、發(fā)紅或刺痛感)、頭痛、頭暈、眩暈感、記憶問題、睡眠問題(失眠)或奇怪的夢。因此，本文中描述的組合物可以降低或減少副作用。因此，在一些實施例中，提供了包括阿片受體激動劑、NMDA拮抗劑本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種藥物組合物，包括：NMDA拮抗劑；CYP2D6抑制劑；以及阿片受體激動劑。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.03.07 US 61/774,1131.一種藥物組合物，包括：
NMDA拮抗劑；
CYP2D6抑制劑；以及
阿片受體激動劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述阿片受體激動劑選
自以下的一種或多種：嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮或它們的藥學(xué)上可接受的
鹽或它們的任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，所述NMDA拮抗
劑選自以下的一種或多種：右美沙芬、甘氨酸拮抗劑、艾芬地爾樣化合物、
金剛烷胺、MK-801(地佐環(huán)平；[5R，10S]-[+]-5-甲基-10，11二氫-5H-二苯
并[a，d]環(huán)庚烯-5,10-亞胺)、氯胺酮、美金剛、D-AP5(D(-)-2-氨基-5-
磷戊酸)和CPP(3-(2-羧基哌嗪-4-基)丙基-1-膦酸)或它們的藥學(xué)上可
接受的鹽或它們的任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述NMDA
拮抗劑是右美沙芬或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其中，所述NMDA
拮抗劑是氫溴酸右美沙芬一水合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其中，所述
CYP2D6抑制劑選自以下的一種或多種：奎尼丁、安非他酮、西那卡塞、
氟西汀、帕羅西汀、度洛西汀、舍曲林、特比萘芬、胺碘酮和西咪替丁或
它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任意組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其中，所述
CYP2D6抑制劑是奎尼丁或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的藥物組合物，其中，所述
CYP2D6抑制劑是葡萄糖酸奎尼丁或硫酸奎尼丁。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物
組合物被配制用于同時給藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的藥物組合物，其中，所述阿
片受體激動劑與所述NMDA拮抗劑的比率為約1：1(wt:wt)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的藥物組合物，其中，所述阿
片受體激動劑與所述CYP2D6抑制劑的比率為約1：0.1至1(wt:wt)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述阿片受體激動劑
與所述CYP2D6抑制劑的比率為約0.1-1：1(wt:wt)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的藥物組合物，其中，所述阿
片受體激動劑與所述NMDA拮抗劑與所述CYP2D6抑制劑的比率為1：1：
0.1-1(wt:wt:wt)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述阿片受體激動劑
與所述NMDA拮抗劑與所述CYP2D6抑制劑的比率為約1：1：1(wt:wt:wt)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的藥物組合物，其中，所述阿
片受體激動劑是硫酸嗎啡。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至3和6至15中任一項所述的藥物組合物，其中，
所述NMDA拮抗劑是右美沙芬或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至6和9至16中任一項所述的藥物組合物，其中，
所述CYP2D6抑制劑是奎尼丁或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的藥物組合物，其中，組合物
包括約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg或約60mg的所述阿
片受體激動劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，組合物包括阿片受體
激動劑、右美沙芬或它的藥學(xué)上可接受的鹽、以及奎尼丁或它的藥學(xué)上可
接受的鹽，其中，嗎啡或它的藥學(xué)上可接受的鹽與右美沙芬或它的藥學(xué)上
可接受的鹽與奎尼丁或它的藥學(xué)上可接受的鹽的比率為約1：1：1(wt:wt:wt)，
其中，所述阿片受體激動劑是嗎啡、羥考酮或氫嗎啡酮或它們的藥學(xué)
上可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項所述的藥物組合物，還包括阿片受
體拮抗劑。
21.一種藥物劑型，包括：
NMDA拮抗劑；
CYP2D6抑制劑；以及
阿片受體激動劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中，所述阿片受體激動劑選
自以下的一種或多種：嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮或它們的藥學(xué)上可接受的
鹽或它們的任意組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的藥物劑型，其中，所述NMDA拮抗
劑選自以下的一種或多種：右美沙芬、甘氨酸拮抗劑、艾芬地爾樣化合物、
金剛烷胺、MK-801(地佐環(huán)平；[5R，10S]-[+]-5-甲基-10，11二氫-5H-二苯
并[a，d]環(huán)庚烯-5,10-亞胺)、氯胺酮、美金剛、D-AP5(D(-)-2-氨基-5-

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：勞倫斯·R·詹姆斯，勞拉·A·詹姆斯，
申請(專利權(quán))人：思想實驗室有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US