一種苯并(c)吖啶衍生物及其制備方法和用途技術

本發明專利技術公開了一種苯并(c)吖啶衍生物及其制備方法和用途，其化學名稱是7-苯并(c)吖啶酰胺基硫脲，其具有結構式：以及本發明專利技術在制備抗腫瘤藥物中應用，與藥學可接受的輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑；本發明專利技術用苯并吖啶作為母環比吖啶的活性強很多，同時通過在苯并(c)吖啶環的7-位上連接活性基團酰胺基硫脲結構，合成新型苯并(c)吖啶衍生物，活性疊加，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲類衍生物大大增強。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，特別涉及抗腫瘤藥物
，尤其涉及一種苯并(c)吖啶衍生物及其制備方法和用途。
技術介紹
腫瘤仍是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。據不完全統計，全世界每年約有700萬人新患癌癥，每年約有500多萬人死于癌癥。隨著人們對生物化學、免疫學、治療學等領域的研究，以及對腫瘤基因水平的認識和在生物學領域與技術方面的新進展，藥學家和腫瘤學家越來越深刻地意識到，必須從腫瘤發生發展的機制入手，才能提高療效，取得突破性進展。DNA在抗腫瘤藥物的開發過程中是一種較為理想的生物靶標，而DNA嵌入劑能夠較好的嵌入雙螺旋的DNA堿基對中間，這就為設計DNA靶向抗腫瘤藥物提供了基礎。而具有平面剛性結構的發色團分子常作為DNA靶向分子在抗腫瘤藥物的設計和體外篩選方面發揮重要作用。吖啶是一類受到廣泛關注的含氮有機雜環化合物，因其結構為大環共軛體系，具剛性平面結構，可作為DNA等大分子的嵌入體，在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾、抗菌、生物熒光探針和治療艾滋病等方面均表現出很強的生理活性，本專利技術人在申請號為：201410521970.6的專利申請文件中公開了一種吖啶酰胺基硫脲類衍生物及其制備方法和用途，以吖啶為母體，合成吖啶酰胺基硫脲類衍生物具有抗癌活性，但是抗癌活性相對較弱。在這基礎上本專利技術人通過研究發現用苯并吖啶作為母體比吖啶的活性強很多，同時通過在苯并(c)吖啶環的7-位上連接活性基團酰胺基硫脲結構，合成新型苯并(c)吖啶衍生物，活性疊加，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲類衍生物大大增強，本發明的創新之處在于通過在苯并(c)吖啶環的7-位上連接活性基團酰胺基硫脲結構，合成新型苯并(c)吖啶衍生物，該衍生物目前尚未有報道。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服以上不足，并且填補研究的空白，提供一種苯并(c)吖啶衍生物，本專利技術用苯并吖啶作為母環比吖啶的活性強很多，同時通過在苯并(c)吖啶環的7-位上連接活性基團酰胺基硫脲結構，合成新型苯并(c)吖啶衍生物，活性疊加，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲類衍生物大大增強。本專利技術的另一個目的提供一種苯并(c)吖啶衍生物制備方法。本專利技術提供的技術方案為：一種苯并(c)吖啶衍生物，其具有結構式：分子式：C25H18N4OS相對分子量：422.12理化性質：橙黃色粉末固體，沸點：182-186℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：11.18(br，s，1H，-NH)，10.58(br，s，1H，-NH)，10.27(br，s，1H，-NH)，9.40(s，1H，ArH)，9.38(d，1H，J＝8.5，ArH)，8.32(d，1H，J＝8.5，ArH)，8.25(s，1H，ArH)，8.09(d，2H，J＝7.2，ArH)，8.03(d，1H，J＝7.2，ArH)，7.90-8.00(m，2H，ArH)，7.81-7.83(m，2H，ArH)，7.73(d，1H，J＝7.2，ArH)，7.59(d，1H，J＝7.2，ArH)，7.51-7.60(m，2H，ArH)；13CNMR(DMSO-d6，100MHz)，δ183.51，166.82，147.98，147.86，142.39，133.90，132.93，132.44，131.26，130.59，129.92，129.75，128.71，128.61，127.93，126.64，125.43，123.26，122.74。一種苯并(c)吖啶衍生物的制備方法，所述苯并(c)吖啶衍生物的合成路線如下：所述苯并(c)吖啶衍生物的制備方法包括以下步驟：1)以鄰溴苯甲酸和萘胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入正戊醇作為溶劑，經烏爾曼反應得到化合物N-萘基鄰氨基苯甲酸①；2)所述化合物N-萘基鄰氨基苯甲酸①以三氯氧磷關環，制得化合物7-氯苯并(c)吖啶②；3)所述化合物7-氯苯并(c)吖啶②在相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨和三辛基甲基氯化銨作用下，與硫氰化鈉發生親核取代反應制得7-苯并(c)吖啶異硫氰酸酯③；4)將7-苯并(c)吖啶異硫氰酸酯③溶于無水乙醇后加入苯甲酰肼，回流反應，反應過程中橙黃色粉末固體析出，抽濾后即得目標產物7-苯并(c)吖啶酰胺基硫脲④。本專利技術的另一個目的是提供一種所述的苯并(c)吖啶衍生物在制備抗腫瘤藥物中應用。進一步地，所述苯并(c)吖啶類衍生物與藥學可接受的輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。進一步地，所述輔料為乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚維酮、十八醇、硬脂酸、微晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氫鈉、碳酸鈣、低取代羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉中的幾種，與輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑使用后利于人體吸收，使得藥效充分發揮，并且方便使用。本專利技術用苯并吖啶作為母環比吖啶的活性強很多，同時通過在苯并(c)吖啶環的7-位上連接活性基團酰胺基硫脲結構，合成新型苯并(c)吖啶衍生物，活性疊加，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲類衍生物大大增強，該化合物7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲，經體外抗腫瘤實驗表明，該化合物具有強的抗腫瘤活性，本專利技術所采用的制備化合物7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲的方法，使得目標產物7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲的產率比原先的制備方法大大提高，同時7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲的純度也增高了，而且制備方法簡單易于操作，反應時間短，在制備抗腫瘤藥物中應用，與藥學可接受的輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。附圖說明圖1為7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲核磁共振氫譜；圖2為7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲核磁共振碳譜。具體實施方式結合下面實施例對本專利技術做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據以實施。實施例1一種苯并(c)吖啶衍生物，其具有結構式：所述苯并(c)吖啶衍生物的合成路線如下：7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲④的制備，其具體步驟如下：以下原料按重量份數計：1)在三頸瓶中，加入12份鄰溴苯甲酸、8份萘胺、13份碳酸鉀和0.9份銅粉，加入65份正戊醇作為溶劑，100℃反應1小時后，減壓除去正戊醇后，再加入400份水，溫度為60℃反應20分鐘，過濾后用水洗滌濾餅，收集洗滌后的水與濾液合并，用濃鹽酸酸化至PH值為2，析出大量紫黑色沉淀，抽濾，所得黑色固體用丙酮重結晶，干燥后得到N-萘基鄰氨基苯甲酸①，正戊醇作為溶劑能很好的溶解鄰溴苯甲酸和萘胺，從而提高了反應...

【技術保護點】
一種苯并(c)吖啶衍生物，其特征在于：其具有結構式④：

【技術特征摘要】
1.一種苯并(c)吖啶衍生物，其特征在于：其具有結構式④：
2.一種根據權利要求1所述的苯并(c)吖啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述苯
并(c)吖啶衍生物的合成路線如下：
所述苯并(c)吖啶衍生物的制備方法包括以下步驟：
1)以鄰溴苯甲酸和萘胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入正戊醇作為溶劑，經
烏爾曼反應得到化合物N-萘基鄰氨基苯甲酸①；
2)所述化合物N-萘基鄰氨基苯甲酸①與三氯氧磷經過關環反應，制得化合物7-氯苯
并(c)吖啶②；
3)所述化合物7-氯苯并(c)吖啶②在相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨和三辛基甲基氯
化銨作用下，與硫氰化鈉發生親核取代反應制得7-苯并(c)吖啶異硫氰酸酯③；
4)將7-苯并(c)...

【專利技術屬性】
技術研發人員：霍麗妮，陳睿，李培源，蘇煒，鐘偉鵬，覃方玲，
申請(專利權)人：廣西中醫藥大學，
類型：發明
國別省市：廣西;45