一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法，該注射用藥物組合物主要由茵梔黃的鹽溶于注射用水，加入果酸和/或果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述果酸和/或果酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。本發(fā)明專利技術(shù)能夠使該注射液pH值更加穩(wěn)定，茵梔黃降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，提高茵梔黃注射液的澄明度，特別是解決了茵梔黃注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存時(shí)間較長(zhǎng)的情況下出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。

A preparation method of Yinzhihuang injection preparation of pharmaceutical compositions

The invention discloses a preparation method of Yinzhihuang injection preparation of pharmaceutical compositions, the injectable drug composition mainly consists of Yinzhihuang salt dissolved in water for injection, adding acid and / or acid sodium as pH regulator to adjust pH value in liquid pharmaceutical composition made of injection, the acid and / or acid sodium the dosage is 0.1mg ~ 200.0mg/100ml. The present invention enables the injection of pH value is more stable, Yinzhihuang degradation material than the existing technology is greatly reduced, to avoid the use of other increased risk of clinical application of co solvent under the condition that the increase of Yinzhihuang Injection clarity, especially to solve the Yinzhihuang injection using existing technology products, white, white turbid solution the problems in the longer storage time under the condition that the provisions of the product can guarantee the foreign substances inspection conforms to the quality standard of the drug for clinical use and promotion.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體地，涉及一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法。
技術(shù)介紹
茵梔黃是從中藥川芎中提取的生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，是一種新型鈣離子拮抗劑，具有活血化瘀、抗血小板凝集、興奮延髓呼吸中樞及血管運(yùn)動(dòng)中樞、擴(kuò)張血管及支氣管平滑肌、改善微循環(huán)等多種作用，臨床用于用于閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脈管炎等。茵梔黃的注射液已為中醫(yī)藥治療現(xiàn)代難癥做出極大貢獻(xiàn)。由于茵梔黃在水溶液中溶解性極差，因此將其制成茵梔黃鹽酸鹽或茵梔黃磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的茵梔黃注射液主要有茵梔黃鹽酸鹽、茵梔黃磷酸鹽的小容量注射液，以及在茵梔黃鹽酸鹽、茵梔黃磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時(shí)，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻(xiàn)報(bào)道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的茵梔黃注射液在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項(xiàng)不合格。現(xiàn)有技術(shù)是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過(guò)程中容易酸敗，導(dǎo)致含有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高，給臨床用藥和推廣帶來(lái)不便。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是提供一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法。該注射用藥物組合物采用果酸、果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并通過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)發(fā)現(xiàn)采用果酸、果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，茵梔黃降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了茵梔黃注射液在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題。本專利技術(shù)解決上述問題所采用的技術(shù)方案是：一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：(1)稱取茵梔黃的鹽以茵梔黃計(jì)算量0.1g～100g、果酸和/或果酸鈉2mg～4.0g；(2)果酸、果酸鈉分別配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；(3)茵梔黃的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳；(4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的果酸和/或果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下(30℃～40℃)的注射用水至1000ml；(5)將步驟(4)所得藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。所述步驟(1)中果酸用量為1mg～2.0g、果酸鈉用量為1mg～2.0g。所述步驟(1)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9.0g。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。上述方案中，加入果酸和/或果酸鈉是指加入的可以是果酸、果酸鈉中的任一種，或者是果酸、果酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的果酸、果酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括果酸、果酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；茵梔黃的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。綜上所述，本專利技術(shù)的有益效果是：本專利技術(shù)通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在茵梔黃藥物注射制劑中，采用果酸、果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，茵梔黃降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了茵梔黃注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存過(guò)程中容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證茵梔黃注射液在貯存過(guò)程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。本專利技術(shù)通過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)，對(duì)茵梔黃注射液中析出的細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的原因進(jìn)行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因可能與溶液的pH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用果酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并使用果酸作為pH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，以解決本品在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本專利技術(shù)作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但本專利技術(shù)的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：(1)稱取原料藥以茵梔黃計(jì)算量0.1g～100g、氯化鈉9.0g、果酸1mg～2.0g、果酸鈉1mg～2.0g；(2)果酸、果酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳。(4)濾液用果酸或果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下：果酸、果酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。鹽酸茵梔黃、氯化鈉加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳。濾液用果酸或果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。實(shí)施例2或者，一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法按下述步驟制備：(1)稱取原料藥以茵梔黃計(jì)算量0.1g～100g、果酸1mg～2.0g、果酸鈉1mg～2.0g；(2)果酸、果酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳。(4)濾液用果酸或果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下：鹽酸茵梔黃20g果酸1.0g果酸鈉2.0g果酸、果酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。鹽酸茵梔黃加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳。濾液用果酸或果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。實(shí)施例3茵梔黃氯化鈉注射液穩(wěn)定性比較試驗(yàn)利用本專利技術(shù)所制得茵梔黃氯化鈉注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，且溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，解決了茵梔黃氯化鈉注射液在貯存過(guò)程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等問題。利用本專利技術(shù)所制得的茵梔黃氯化鈉注射液按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄ⅪⅩC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考察了在25℃放置24個(gè)月、40℃放置6個(gè)月、60℃放置10天、0～5℃低溫放置20天藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗(yàn)條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：利用本專利技術(shù)所制得的穩(wěn)定的茵梔黃氯化鈉注射液無(wú)溶血性、無(wú)過(guò)敏性、無(wú)刺激性，符合注射給藥的要求。表125℃穩(wěn)定性考察結(jié)果表2鹽酸茵梔黃氯化鈉注射液本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：（1）稱取茵梔黃的鹽以茵梔黃計(jì)算量0.1g～100g、果酸和/或果酸鈉2mg～4.0g；（2）果酸、果酸鈉分別配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；（3）茵梔黃的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳；（4）步驟（3）所得濾液用步驟（2）配置的果酸和/或果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）將步驟（4）所得藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種茵梔黃注射制劑藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：（1）稱取茵梔黃的鹽以茵梔黃計(jì)算量0.1g～100g、果酸和/或果酸鈉2mg～4.0g；（2）果酸、果酸鈉分別配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；（3）茵梔黃的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳；（4）步驟（3）所得濾液用步驟（2）配置的果酸和/或果酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：付裕，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：成都先先先生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：四川;51