去氟卡格列凈化合物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術涉及一種式(I)所示的去氟卡格列凈化合物，去氟卡格列凈化合物的制備方法。此外，本發明專利技術還提供了去氟卡格列凈作為標準對照品的用途。本發明專利技術的實施有效的控制了卡格列凈產品的質量，從而保證了卡格列凈制劑臨床使用的安全性和有效性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物化學領域，更具體地說，涉及卡格列凈中雜質化合物-去氟卡格列凈及其制備方法和應用。
技術介紹
卡格列凈(商品名INVOKANATM，Canagliflozin)是強生旗下楊森公司開發的選擇性鈉葡萄糖共轉運體2(sodiumglucoseco-transporter2,SGLT2)抑制劑，用于2型糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。目前已獲得美國和歐盟批準用于2型糖尿病的治療。其化學名為(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物。結構式如下式所示藥物的有效成分的含量是反映藥物純度的重要標志，而藥物中存在的雜質直接影響到藥物的療效并可能導致毒副作用的產生。藥物雜質是生產、儲存過程中的引進或產生的藥物以外的其它化學物質，雜質的存在不僅影響藥物的純度，還會帶來非治療活性的毒副作用，必須加以控制。為安全有效的使用藥物，藥物的質量標準對藥物有效成分的純度和雜質的限度都有較為嚴格的規定，一般而言，超過0.1％的藥物雜質應通過選擇性方法來鑒定并定量。目前，對卡格列凈的制備方法國內外已有文獻報道，WO2005012326公開了以5-溴-2-甲基苯甲醛為起始物料，經與2-氯噻吩反映，與2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1,5-內酯反應，再與甲基磺酸的甲醇溶液發生反應得到粗甲醚化合物，再與三甲基硅烷及三氟化硼乙醚溶液反應得到目標產物。WO2009035969及WO2012140120公開了以對氟溴苯為起始物料，與鎂粉形成格式試劑，再與2-溴噻吩反應得到2-(4-氟苯基)-噻吩，后者與5-碘-2-甲基苯甲酰氯反映，得到產物，經還原去羰基，與2,3,4,6-0-四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物反應，水解脫保護基得到目標產物。卡格列凈的合成路線如下所示:按照上述工藝合成的過程中，在其中一批中試放大的卡格列凈原料檢測圖譜中發現一新的未知雜質，該雜質并非是上述反應的中間體，因此，有必要對卡格列凈的新雜質進行研究。
技術實現思路
本專利技術提供一種去氟卡格列凈化合物，去氟卡格列凈化合物的制備方法及其作為標準對照品在卡格列凈原料和制劑中的應用，以及去氟卡格列凈的HPLC檢測方法。本專利技術的一個目的是提供一種去氟卡格列凈。本專利技術的第二個目的是提供上述化合物的制備方法。本專利技術的第三個目的是提供去氟卡格列凈作為標準對照品的用途。本專利技術的第四個目的是提供去氟卡格列凈化合物的HPLC檢測方法。具體地說，本專利技術通過對卡格列凈藥物理化性質的大量研究，摸索制備分離工藝路線、優化制備參數獲取該雜質化合物，并對其實驗數據進行分析從而確認該化合物的結構，其化學結構式如下式(I)所示：另一方面，根據已公開的卡格列凈反應路線，難以解釋該雜質的產生路徑，為此，本專利技術在大量試驗的基礎上提供了式(I)所示的卡格列凈雜質的制備方法，包括以下步驟：本專利技術提供了去氟卡格列凈即(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制備方法，包括如下步驟：A：氮氣保護下，將2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩、金屬碘化物在攪拌下加入有機溶劑中，滴加堿性試劑作為縛酸劑，加熱反應生成2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩；B：將葡萄糖酸內酯、溶于有機溶劑中，滴加三甲基氯硅烷，反應生成2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯；C：氮氣保護下，將2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩與格式試劑在溶劑中絡合，再與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯反應得到(1S)-1,5-脫氫-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；D：(1S)-1,5-脫氫-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇與乙酸酐反應得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氫吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯；E：(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氫吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯溶解在有機溶劑中中，在催化劑作用下，加入三乙基硅烷反應得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氫吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯；F：(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氫吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯在強堿作用下水解得到(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的去氟卡格列凈即(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制備方法，其中，步驟A、步驟B和步驟D中均加入了堿性試劑，堿性試劑選自N-甲基嗎啉、N,N-二甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺等脂肪胺或芳香胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，碳酸氫鈉等無機堿性化合物或其組合；在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的去氟卡格列凈即(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制備方法，其中步驟E加入的催化劑為三氟化硼溶液；在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的去氟卡格列凈即(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制備方法，其中，步驟A、步驟B、步驟C、步驟D和步驟E溶劑為非質子溶劑，步驟F溶劑為質子溶劑，所述非質子溶劑選自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、乙酸乙酯，無水四氫呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，丙酮，苯，1,4-二氧六環，吡啶或其組合，優選甲苯、乙酸乙酯、無水四氫呋喃；所述質子溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等脂肪醇、甲酸、乙酸等脂肪酸、水或其組合，優選甲醇；第三方面，本專利技術提供了上述去氟卡格列凈即(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇作為卡格列凈標準對照品的用途，以及其高效液相色譜檢驗方法。本專利技術提供了去氟卡格列凈即(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇作為標準對照品的用途，將去氟卡格列凈作為標準對照品可以提高卡格列凈的產品質量，并且降低藥品安全性風險，為卡格列凈產品必需控制的雜質。本專利技術提供了去氟卡格列凈即(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的高效液相色譜檢驗方法，以十八烷基硅本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種去氟卡格列凈，其化學結構如下式(I)所示：

【技術特征摘要】
1.一種去氟卡格列凈，其化學結構如下式(I)所示：
2.根據權利要求1所述去氟卡格列凈的制備方法，其特征在于，反應步驟如下：
A：氮氣保護下，將2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩、金屬碘化物在攪拌下加入有機溶劑中，攪拌15min后滴加堿性試劑，加熱反應生成2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩；
B：將葡萄糖酸內酯溶于有機溶劑中，滴加三甲基氯硅烷，常溫反應生成2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯；
C：氮氣保護下，將2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩與格式試劑在有機溶劑中絡合，再與2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯反應得到(1S)-1，5-脫氫-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；
D：(1S)-1，5-脫氫-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇溶于有機溶劑中，加入乙酸酐反應得到(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氫吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯；
E：(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氫吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯溶解在有機溶劑中中，在催化劑作用下，加入三乙基硅烷常溫反應得到(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氫吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯；
F：(2S，3R，4S，5R，6R...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王娟，趙撥，楊彥華，劉福春，
申請(專利權)人：北京普德康利醫藥科技發展有限公司，
類型：發明
國別省市：北京;11