The invention discloses a formula (I) compound based on a pyrazole [1,5-a] pyrimidine, wherein R1, R2 and R3 are defined in this paper. The present invention also discloses compositions comprising said compounds and methods of use thereof for the treatment, management and / or prevention of diseases and disorders mediated by adaptor associated kinase 1 activity.
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及可用作轉接物關聯激酶(adaptorassociatedkinase)1(AAK1)的抑制劑的基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物、包含其的組合物，和其使用方法。
技術介紹
轉接物關聯激酶1(AAK1)是絲氨酸/蘇氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成員。AAK1mRNA以被稱為短和長的兩種剪接形式存在。長形式占優勢并在大腦和心臟中高度表達(Henderson和Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突觸體制備物中并且在培養的細胞中與細胞內吞結構共定位。AAK1調節網格蛋白(clatherin)包被的細胞內吞作用，這是一種在突觸小泡循環利用和受體介導的細胞內吞中重要的過程。AAK1與AP2復合體這種將受體運載物連接到網格蛋白包衣的異源四聚體結合。網格蛋白與AAK1的結合刺激AAK1激酶活性(Conner等,Traffic2003,4,885-890；Jackson等,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1將AP-2的mu-2亞基磷酸化，這促進mu-2與運載物受體上含酪氨酸的分揀基序結合(Ricotta等,J.CellBio.2002,156,791-795；Conner和Schmid,J.CellBio.2002,156,921-929)。Mu2磷酸化對于受體攝入來說不是必需的，但磷酸化提高內化效率(Motely等,Mol.Biol....
【技術保護點】
一種抑制轉接物關聯激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使AAK1接觸下式化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：R1是R1A或任選取代的C1?12烴基或2?12元雜烴基，所述任選取代是用一個或多個R1A取代；每個R1A獨立地是?OR1C、?N(R1C)2、?C(O)R1C、?C(O)OR1C、?C(O)N(R1C)2、?N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵素或任選取代的C1?12烴基或2?12元雜烴基，所述任選取代是用一個或多個R1B取代；每個R1B獨立地是?OR1C、?N(R1C)2、?C(O)R1C、?C(O)OR1C、?C(O)N(R1C)2、?N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵素；每個R1C獨立地是氫或任選取代的C1?12烴基或2?12元雜烴基，所述任選取代是用一個或多個氰基、鹵基或羥基取代；R2是任選取代的C1?12烴基或2?12元雜烴基，其通過其碳原子之一結合到C5，所述任選取代是用一個或多個R2C取代；每個R2C獨立地是?OR2D、?N(R2D)2、?C(O)R2D、?C(O)OR2D、?C(O)N(R2D)2、?N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵素、氧代基、或任選...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.09.06 US 61/874,3951.一種抑制轉接物關聯激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使
AAK1接觸下式化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
R1是R1A或任選取代的C1-12烴基或2-12元雜烴基，所述任選取代
是用一個或多個R1A取代；
每個R1A獨立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、
-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵素或任選取代的C1-12烴基
或2-12元雜烴基，所述任選取代是用一個或多個R1B取代；
每個R1B獨立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、
-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵素；
每個R1C獨立地是氫或任選取代的C1-12烴基或2-12元雜烴基，所
述任選取代是用一個或多個氰基、鹵基或羥基取代；
R2是任選取代的C1-12烴基或2-12元雜烴基，其通過其碳原子之
一結合到C5，所述任選取代是用一個或多個R2C取代；
每個R2C獨立地是-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、
-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵素、氧代基、或任選取代
的C1-12烴基或2-12元雜烴基，所述任選取代是用一個或多個氨基、氰
基、鹵素、羥基或R2D取代；
每個R2D獨立地是氫或任選取代的C1-12烴基或2-12元雜烴基，所
述任選取代是用一個或多個氨基、氰基、鹵素或羥基取代；并且
R3是氫或任選被一個或多個氰基、鹵素或羥基取代的C1-6烷基。
2.一種治療或管控由AAK1活性介導的疾病或病癥的方法，其包
括向有需要的患者施用治療有效量的下式化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
R1是R1A或任選取代的C1-12烴基或2-12元雜烴基，所述任選取代
是用一個或多個R1A取代；
每個R1A獨立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、
-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵素或任選取代的C1-12烴基
或2-12元雜烴基，所述任選取代是用一個或多個R1B取代；
每個R1B獨立地是-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、
-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵素；
每個R1C獨立地是氫或任選取代的C1-12烴基或2-12元雜烴基，所
述任選取代是用一個或多個氰基、鹵素或羥基取代；
R2是任選取代的C1-12烴基或2-12元雜烴基，其通過其碳原子之
一結合到C5，所述任選取代是用一個或多個R2C取代；
每個R2C獨立地是-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、
-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵素、氧代基、或任選取代
的C1-12烴基或2-12元雜烴基，所述任選取代是用一個或多個氨基、氰
基、鹵素、羥基或R2D取代；
每個R2D獨立地是氫或任選取代的C1-12烴基或2-12元雜烴基，所
述任選取代是用一個或多個氨基、氰基、鹵素或羥基取代；并且
R3是氫或任選被一個或多個氰基、鹵素或羥基取代的C1-6烷基。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述疾病或病癥是阿爾茨海默
氏病、雙相情感障礙、疼痛、帕金森氏病或精神分裂癥。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述疼痛是神經性疼痛。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述神經性疼痛是纖維肌痛或
周圍神經病(例如，糖尿病性神經病)。
6.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1是R1A。
7.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1是任選取代的C1-12烴基。
8.如權利要求7所述的方法，其中R1是任選取代的苯基。
9.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1是任選取代的2-12
元雜烴基(例如，2-8元雜烴基、2-6元雜烴基、2-6元雜烴基)。
10.如權利要求9所述的方法，其中R1是任選取代的吡啶基、噻
吩基或咪唑基。
11.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1A是鹵素。
12.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1A是-OR1C、
-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C或-C(O)N(R1C)2。
13.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1A是-OR1C。
14.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1B是-N(R1C)2、
-OR1C、鹵素。
15.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1C是氫。
16.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R1C是C1-12烴基(例
如，C1-6烴基、C1-4烴基如甲基、乙基、丙基)。
17.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R2是6元雜環。
18.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R2是C1-6烴基。
19.如前述權利要求任一項所述的方法，其中R2C是C1-12烴基。
20.如前述權利要求任一項所述的方...
【專利技術屬性】
技術研發人員：畢映枝，邁克爾·瓦爾特·加德彥，邁克爾·愛倫·格林，戈德溫·庫米，張玉蓮，
申請(專利權)人：萊西肯醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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