一種烯基噻唑衍生物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種烯基噻唑衍生物的制備方法，涉及治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物中間體的制備方法，以式V化合物為原料，經(jīng)過脫水、成環(huán)等步驟，制備得到式I化合物。

Method for preparing alkenyl thiazole derivative

The present invention provides a method for preparing alkenyl thiazole derivatives, and relates to a method for preparing drugs for the treatment of respiratory system disease intermediates, to compounds of formula V as raw material, after dehydration, cyclization step, preparation of a compound of formula I.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物中間體的制備方法，特別涉及治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物、抗丙肝藥物中間體的制備方法。
技術(shù)介紹
呼吸系統(tǒng)疾病、丙型肝炎病毒（HCV）感染都是種常見病、多發(fā)病。呼吸系統(tǒng)疾病主要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，病變輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。由于呼吸系統(tǒng)疾病的死亡率長居高位，更應(yīng)重視的是由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因素，使國內(nèi)外的慢性阻塞性肺?。ê喎Q慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心?。⒅夤芟?、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，以及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無減。丙型肝炎分為急性和慢性兩種。急性丙型肝炎病情相對較輕，多數(shù)為急性無黃疸型肝炎，ALT升高為主，少數(shù)為急性黃疸型肝炎，黃疸為輕度或中度升高?？沙霈F(xiàn)惡心，食欲下降，全身無力，尿黃眼黃等表現(xiàn)。在自然狀態(tài)下，其中僅有15%的患者能夠自發(fā)清除HCV達(dá)到痊愈，在不進(jìn)行抗病毒治療干預(yù)的情況下，85%的患者則發(fā)展為慢性丙型肝炎。.慢性丙型肝炎，抗HCV和HCVRNA持續(xù)陽性，肝活檢可見慢性肝炎表現(xiàn)，甚至可發(fā)現(xiàn)肝硬化。烯基噻唑衍生物是一類重要藥物中間體，可以合成一系列抗丙肝藥物，也可以用來合成一類治療吸系統(tǒng)疾病的臨床早期藥物，WO2007/14926A1、WO2008/96002A1、WO2008/92954A2等文獻(xiàn)報道了式I類似化合物的合成方法。本專利技術(shù)申請人重慶潤生科技有限公司對治療吸系統(tǒng)疾病的藥物、抗丙肝藥物及其關(guān)鍵中間體進(jìn)行了大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)了一些具有治療特性的活性物質(zhì)，并對這一系列活性物質(zhì)及其中間體的合成進(jìn)行了研究和優(yōu)化，克服了現(xiàn)有技術(shù)的一些不足，提供了本發(fā)明所述的操作簡單，易產(chǎn)業(yè)化，收率高，生產(chǎn)成本低的專利技術(shù)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)涉及一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：（1）式V化合物，在堿性條件下，制備式IV化合物；（2）式IV化合物，經(jīng)過脫水反應(yīng)，得到包含式III化合物的反應(yīng)液，不分離式III化合物，反應(yīng)液直接和式VI化合物一起，通過4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化劑，制備得到式II化合物；（3）式II化合物，在環(huán)合試劑存在下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制備得到式I化合物，2、如1所述的方法，步驟（1）中所說的堿性條件包括加入NaOH、KOH、LiOH中的一種或混合堿。3、如2所述的方法，步驟（1）中堿與式V化合物的用量摩爾比優(yōu)選為1～1.5:1。4、如1所述的方法，步驟（2）中式IV化合物與草酰氯一起，通過脫水反應(yīng)制備化合物III。5、如4所述的方法，步驟（2）中草酰氯與式IV化合物的用量摩爾比優(yōu)選為2.1～3:1。6、如1所述的方法，步驟（3）中所說的環(huán)合試劑為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉中的一種。7、如6所述的方法，步驟（3）中叔丁醇鉀或叔丁醇鈉和式II化合物的用量摩爾比優(yōu)選為2～3:1。8、本專利技術(shù)還涉及式I化合物，圖1為式I化合物的核磁譜圖。實施例實施例1式IV化合物的制備向反應(yīng)瓶中加入6.3g水和3.4g氫氧化鈉，攪拌溶解。再加入140.0g無水乙醇和18.0g式V化合物，控制溫度在25~30℃攪拌5小時。減壓濃縮至約40ml，加入乙酸乙酯，繼續(xù)濃縮，出現(xiàn)大量固體后停止?jié)饪s。再加入200ml乙酸乙酯，攪拌后，進(jìn)入過濾操作，得到固體濕品，干燥，得土黃色固體16.2g，收率92.2%，純度91.1%。實施例2式II化合物的制備向反應(yīng)瓶中加入15.0g式IV化合物、0.1gDMF和150mL二氯甲烷，攪拌，冷卻至0~10℃，滴加20.0g草酰氯，滴加完畢，控溫15~20℃攪拌16h。將反應(yīng)液減壓濃縮干，再加入200mlTHF繼續(xù)減壓濃縮。濃縮結(jié)束，加入100mlTHF，0.2g4-二甲氨基吡啶(DMAP)，7.6gNa2CO3，然后滴加式VI化合物的的THF溶液(12.9g式VI化合物于50mlTHF)，滴加完畢，升溫至30~35℃反應(yīng)5~6小時。通過柱層析純化對產(chǎn)品進(jìn)行純化，得到式II化合物黃色固體15.5g，收率為65.6%，純度為96.7%。實施例3式I化合物的制備向反應(yīng)瓶中加入5.4g式II化合物、3.9g叔丁醇鉀和54ml叔丁醇，攪拌，升溫至80~87℃保溫反應(yīng)6h，濃縮至干，向濃縮液中加入水50ml，滴加HCl調(diào)節(jié)pH值至6~7，出現(xiàn)大量黃色固體。過濾，濾餅用水洗滌，抽干，得固體濕品。干燥，得土黃色式I化合物固體4.9g，收率96%，純度94.1%。本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：（1）式V化合物，在堿性條件下，制備式IV化合物；（2）式IV化合物，經(jīng)過脫水反應(yīng)，得到包含式III化合物的反應(yīng)液，式III化合物的反應(yīng)液和式VI化合物在4?二甲氨基吡啶催化劑作用下，制備得到式II化合物；（3）式II化合物，在環(huán)合試劑存在下制備得到式I化合物，。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種式I化合物的制備方法，
其特征在于，包括以下步驟：
（1）式V化合物，在堿性條件下，制備式IV化合物；
（2）式IV化合物，經(jīng)過脫水反應(yīng)，得到包含式III化合物的反應(yīng)液，式III化合物的反應(yīng)
液和式VI化合物在4-二甲氨基吡啶催化劑作用下，制備得到式II化合物；
（3）式II化合物，在環(huán)合試劑存在下制備得到式I化合物，
。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟（1）中所說的堿性條件包括加入NaOH、KOH、LiOH中
的一種或混合堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，步驟（1...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：曹原，陸宏國，熊偉，
申請(專利權(quán))人：重慶潤生科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：重慶;50