來那替尼中間體的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種來那替尼中間體的制備方法，是以化合物A和POCl3為原料，氮類化合物為催化劑反應得到，所述化合物A為(E)-N-(4-((2-氰基-3-嗎啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺。該方法使用氮類化合物作為催化劑，該反應不需要高溫，在65～75℃的溫度下即可進行反應，相對于傳統方法需要的200～250℃高溫，反應溫度大大降低，避免了高溫反應、操作安全，且反應收率也提高到45～57％，收率明顯提高。

Process for the preparation of intermediates

The invention discloses a neratinib intermediate preparation method, with compound A and POCl3 as raw materials, nitrogen compounds as catalyst, the compound A (E) -N- (4- ((2- cyano -3- morpholino -3- oxomalonate -1- ene -1- base) amino) -2- B methoxy phenyl) acetamide. The method uses nitrogen compounds as catalyst, the reaction does not require high temperature, reaction can be carried out in 65 ~ 75 DEG C, compared with the traditional method needs 200 to 250 degrees, the reaction temperature is greatly reduced, to avoid the high temperature reaction, safe operation, and the yield could be increased to 45 to 57%, significantly improved the yield.

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及有機合成領域，特別涉及一種來那替尼中間體的制備方法。
技術介紹
來那替尼是一種抗癌藥物，4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉是來那替尼合成中關鍵的中間體，該中間體的傳統制備方法主要是將3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺基)-2-氰基丙烯酸乙醋，在聯苯-聯苯醚(DowthermA)為溶劑，在250℃的高溫下，加熱環合生成3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-乙酰基喹啉，再將該化合物分離，純化；然后將得到的中間體與POCl3反應，氯化后，生成4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉。該制備方法有很多報道，但該方法收率較低，只有35-45％，且反應溫度高，需要200～250℃。改方法的反應通式如下：
技術實現思路
本專利技術的目的在于針對以上技術問題，提供一種不需要高溫、收率高的一鍋法制備來那替尼中間體--4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉制備方法。本專利技術的技術方案如下：一種來那替尼中間體的制備方法，是以化合物A和POCl3為原料，氮類化合物為催化劑反應得到，所述化合物A的結構式如下：作為優選地，所述氮類化合物為三乙胺或者N，N-二甲基吡啶或者三亞乙基二胺。本方法的具體操作步驟為：將化合物A與催化劑用有機溶劑Ⅰ溶解，將POCl3用有機溶劑Ⅰ溶解后滴入容器中，加熱反應液至65～75℃，反應2～5h，冷至室溫，蒸發得濃縮液，在0～5℃下將濃縮液加入到堿溶液中，然后加入有機溶劑II，攪拌1.5～3.5h，過濾、干燥得到固體，打漿、過濾，得到產品。作為優選地，所述有機溶劑Ⅰ為乙腈、丙腈、乙酸乙酯。作為優選地，所述化合物A、POCl3、催化劑的摩爾配比為：1:4～5:0.05～0.1。作為優選地，所述堿溶液為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或者氫氧化鉀。作為優選地，所述有機溶劑II為甲苯、苯、二甲苯或者氯苯。反應方程式為：本專利技術的有益效果是：本專利技術以化合物A((E)-N-(4-((2-氰基-3-嗎啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺)為原料，與POCl3反應，使用氮類化合物作為催化劑，反應得到產品4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉，該反應不需要高溫，在65～75℃的溫度下即可進行反應，相對于傳統方法需要的200～250℃高溫，反應溫度大大降低，避免了高溫反應、操作安全，且反應收率也提高到45～57％，收率明顯提高。具體實施方式本專利技術中用到的化合物A為(E)-N-(4-((2-氰基-3-嗎啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺，英文名為(E)-N-(4-((2-cyano-3-morpholino-3-oxoprop-1-en-1-yl)amino)-2-ethoxyphenyl)acetamide，其合成方法按照專利WO2005/034955中的方法進行。實施例1制備4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉向一個500mL兩口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol)、催化劑三乙胺(286mg，2mmol)、乙腈(100mL)，磁力攪拌子。然后安裝上回流冷凝管，恒壓滴液漏斗，再向恒壓滴液漏斗中加入POCl3(7.4mL，80mmol).和乙腈(44mL)的混合溶液，15分鐘滴完。在攪拌下，慢慢將該混合溶液滴入反應體體系中，反應液逐漸變成透明溶液。加熱該反應液至65℃，并在該條件下反應5小時。再以TLC板檢測該反應液，發現原料完全消失，有一比原料極性小的化合物生成，且該化合物在254nm的紫外燈下顯藍色。此時停止加熱反應，將反應液冷于室溫。將該反應液小心的在旋轉蒸發儀上濃縮，除掉大部分剩余的POCl3。然后將該濃縮液慢慢加入5％的K2CO3溶液之中，且保持溫度低到0℃。當濃縮物加完之后，再加入甲苯(300mL),攪拌1.5小時，并讓溫度自然上升。然后過濾收得黃色固體，收集該黃色固體，并將黃色固體在45℃減壓干燥2小時。將所得固體用乙酸乙酯(200mL)打漿，過濾，收集濾餅，得目標化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉2.52g，純度95％，收率為45％。實施例2制備4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉向一個500mL兩口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol),催化劑N，N-二甲基吡啶(122mg，1.0mmol),丙腈(100mL)，磁力攪拌子。然后安裝上回流冷凝管，恒壓滴液漏斗。再向恒壓滴液漏斗中加入POCl3(9.2mL，100mmol).和丙腈(44mL)的混合溶液，15分鐘滴完。在攪拌下，慢慢將該混合溶液滴入反應體體系中，反應液逐漸變成透明溶液。加熱該反應液至70℃，并在該條件下反應3小時。再以TLC板檢測該反應液，發現原料完全消失，有一比原料極性小的化合物生成，且該化合物在254nm的紫外燈下顯藍色。此時停止加熱反應，將反應液冷于室溫。漿該反應液小心的在旋轉蒸發儀上濃縮，除掉大部分剩余的POCl3。然后將該濃縮液慢慢加入3％的Na2CO3溶液之中，且保持溫度低到5℃。當濃縮物加完之后，再加入氯苯(300mL),攪拌2小時，并讓溫度自然上升。然后過濾收得黃色固體，收集該黃色固體，并將黃色固體在45℃減壓干燥2小時。將所得固體用乙酸乙酯(200mL)打漿，過濾，收集濾餅，得目標化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉3.14g，純度96％，收率為52％。實施例3制備4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉向一個500mL兩口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol),催化劑三亞乙基二胺(200mg，1.8mmol),乙酸乙酯(100mL)，磁力攪拌子。然后安裝上回流冷凝管，恒壓滴液漏斗，15分鐘滴完。再向恒壓滴液漏斗中加入POCl3(8.3mL，90mmol)和乙酸乙酯(44mL)的混合溶液。在攪拌下，慢慢將該混合溶液滴入反應體體系中，反應液逐漸變成透明溶液。加熱該反應液至75℃，并在該條件下反應2小時。再以TLC板檢測該反應液，發現原料完全消失，有一比原料極性小的化合物生成，且該化合物在254nm的紫外燈下顯藍色。此時停止加熱反應，將反應液冷于室溫。漿該反應液小心的在旋轉蒸發儀上濃縮，除掉大部分剩余的POCl3。然后將該濃縮液慢慢加入1％的KOH溶液之中，且保持溫度低到3℃。當濃縮物加完之后，再加入二甲苯(300mL),攪拌3.5小時，并讓溫度自然上升。然后過濾收得黃色固體，收集該黃色固體，并將黃色固體在45℃減壓干燥2小時。將所得固體用乙酸乙酯(本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種來那替尼中間體的制備方法，其特征在于，以化合物A和POCl3為原料，氮類化合物為催化劑反應得到，所述化合物A的結構式如下：

【技術特征摘要】
1.一種來那替尼中間體的制備方法，其特征在于，以化合物A和POCl3為
原料，氮類化合物為催化劑反應得到，所述化合物A的結構式如下：
2.如權利要求1所述的來那替尼中間體的制備方法，其特征在于，所述氮
類化合物為三乙胺或者N，N-二甲基吡啶或者三亞乙基二胺。
3.如權利要求1或2任一項所述的來那替尼中間體的制備方法，其特征在
于，具體操作步驟為：將化合物A與催化劑用有機溶劑Ⅰ溶解，將POCl3用有
機溶劑Ⅰ溶解后滴入容器中，加熱反應液至65～75℃，反應2～5h，冷至室溫，
蒸發得濃縮液，在0～5℃下將濃縮液加入到堿溶液中，然后加入有機溶劑II，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李春林，石開云，韓公超，周興國，向林玲，陳露，龔雪，
申請(專利權)人：重慶威鵬藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：重慶;50