一種丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑及其制備方法。所述凍干粉針制劑包含以下組分：丹參酮ⅡA磺酸鈉1重量份、骨架支撐劑4～30重量份、pH調(diào)節(jié)劑0.015～0.1重量份，其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為硫酸或者硫酸鹽中的一種或多種。本發(fā)明專利技術(shù)在處方中加入pH調(diào)節(jié)劑，不僅可以使制劑的pH穩(wěn)定在合適范圍，同時顯著地提高了制劑穩(wěn)定性。

Tanshinone II A sulfonate sodium freeze-dried powder preparation and preparation method thereof

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparation, in particular to a tanshinone II A sodium sulfonate freeze-dried powder preparation and a preparation method thereof. The freeze-dried powder preparation comprises the following components: sodium tanshinone A sulfonate in 1 weight portions, a framework supporting agent 4 to 30 parts by weight, pH regulator 0.015 to 0.1 parts by weight, wherein, the pH regulator is one or more of sulfuric acid or sulfate. In the invention, the pH regulator is added in the prescription, which can not only stabilize the pH of the preparation in the appropriate range, but also improve the stability of the preparation.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種以丹參酮ⅡA磺酸鈉為原料藥制備的凍干粉針注射劑，本專利技術(shù)還涉及該凍干粉針注射劑的制備方法。
技術(shù)介紹
丹參酮ⅡA磺酸鈉是從丹參中提取的丹參酮ⅡA經(jīng)過磺化而得，藥物的水溶性增強(qiáng)，療效增強(qiáng)，其結(jié)構(gòu)式如下所示：丹參酮ⅡA磺酸鈉能增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)支循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌梗的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓的形成，縮小缺血心肌梗死面積，在一定劑量下亦能增強(qiáng)心肌收縮力。在臨床上主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療，此外，還可以治療胸悶及心肌梗死，對室性早搏也可以使用。目前，市場上有丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液小針劑銷售，由上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名“諾新康”，規(guī)格為每2mL含主藥丹參酮ⅡA磺酸鈉10mg，使用量為40～80mg/次，每次使用開4～8支安瓿瓶，使用繁瑣，增加了藥瓶被污染的機(jī)會，影響藥品的安全性。上市品的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)為：WS-10001-(HD-1014)-2002，但該品見光遇熱不穩(wěn)定，長時間放置，遇光或高溫滅菌，顏色加深，易發(fā)生氧化、聚合、分解以及脫磺酸基等反應(yīng)，使其含量下降、雜質(zhì)增加，使藥物的有效性降低。該品長時間放置容易因脫磺酸基團(tuán)而分解成脂溶性丹參酮ⅡA，從而使溶液變渾濁；同時由于丹參酮ⅡA磺酸鈉的溶解度小，在低溫放置容易析出，使溶液變渾濁。含有不溶性顆粒的水針是臨床用藥的一個重大安全隱患。由于丹參酮ⅡA磺酸鈉本身結(jié)構(gòu)決定其具有表面活性劑的性質(zhì)，使其本身晶體性狀類似膠體有溶脹行為，在攪拌溶解時容易產(chǎn)生大量固體粉末與氣泡，導(dǎo)致溶解緩慢，延長溶解時間，增加藥物被感染的危險，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。專利文獻(xiàn)CN200610086184公開了一種丹參酮ⅡA磺酸鈉注射劑及其制備方法。該方法選用羥丙基β-環(huán)糊精作為增溶劑，可以解決溶解問題，但是目前對羥丙基-β-環(huán)糊精及其包合物在體內(nèi)的安全性了解尚不深入，無法準(zhǔn)確預(yù)測其在體內(nèi)的分布規(guī)律。有資料顯示，該輔料有一定的腎毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更嚴(yán)重的毒副作用。而且迄今為止，國內(nèi)沒有注射級羥丙基-β-環(huán)糊精的批準(zhǔn)文號。專利文獻(xiàn)CN201210515081公開了一種采用助溶消泡劑制備丹參酮ⅡA磺酸鈉制劑的方法。該方法以乙醇和叔丁醇作為助溶消泡劑，加水溶解丹參酮ⅡA磺酸鈉后凍干。雖然解決了溶解問題，但是由于丹參酮ⅡA磺酸鈉在醇類溶劑中溶解度小，使得中間體溶液中丹參酮ⅡA磺酸鈉的濃度僅為4mg/mL，制備相同單位劑量的產(chǎn)品時，加大了灌裝時的體積，溶液高度增加，這就需要大量延長凍干時間，提高了生產(chǎn)成本。在生產(chǎn)過程中用到了有機(jī)溶劑，生產(chǎn)過程中不僅要采用防爆措施，還要對產(chǎn)品中的有機(jī)溶劑進(jìn)行去除，極大增加了生產(chǎn)過程中的不安全性。本專利技術(shù)人的大量穩(wěn)定性研究工作表明，市售樣品穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的專利文獻(xiàn)中的技術(shù)也不能解決產(chǎn)品穩(wěn)定性差問題。因此，市場對于單位劑量設(shè)計合理，穩(wěn)定性好的丹參酮ⅡA磺酸鈉制劑以及適合商業(yè)化、安全的制備方法仍有需求。
技術(shù)實現(xiàn)思路
針對現(xiàn)有技術(shù)中丹參酮ⅡA磺酸鈉制劑的不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種新的丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑及其制備方法。本專利技術(shù)提供的丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑，其包含以下組分：丹參酮ⅡA磺酸鈉1重量份骨架支撐劑4～30重量份pH調(diào)節(jié)劑0.015～0.1重量份其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為硫酸或者硫酸鹽中的一種或多種。所述pH調(diào)節(jié)劑可以兼作穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，所述骨架支撐劑可以為葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、山梨糖醇或者乳糖中的一種或多種。所述骨架支撐劑可以兼作穩(wěn)定劑。更優(yōu)選地，所述硫酸鹽為硫酸鈉或者硫酸鉀。優(yōu)選地，所述制劑中的凍干粉的pH值為3.5～5.5。優(yōu)選地，所述丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑，其包含以下組分：丹參酮ⅡA磺酸鈉1重量份骨架支撐劑4～20重量份pH調(diào)節(jié)劑0.02～0.1重量份在一個實施方案中，本專利技術(shù)的丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑中含有單位劑量的丹參酮ⅡA磺酸鈉5～100mg，優(yōu)選10～80mg，并且在容器中以單位劑量形式提供。丹參酮ⅡA磺酸鈉作為活性藥物，單獨凍干后不能形成堅實的骨架，震蕩易碎，影響其復(fù)溶。本專利技術(shù)丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑的配方中的骨架支撐劑葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、山梨醇、乳糖，是對現(xiàn)有的骨架支撐劑進(jìn)行大量篩選得到的。當(dāng)使用這些特定的骨架支撐劑并以上述比例使用時，丹參酮ⅡA磺酸鈉與這些骨架支撐劑的組合可以保證產(chǎn)品骨架疏松、細(xì)膩，振搖不易碎，穩(wěn)定性亦有所改善；加入溶劑后能迅速溶解，但是pH值會上升1～2個單位。故在配方中加入硫酸或者硫酸鹽作為pH調(diào)節(jié)劑，并且對硫酸或者硫酸鹽的使用比例進(jìn)行篩選，其在凍干過程中不揮發(fā)，丹參酮ⅡA磺酸鈉與pH調(diào)節(jié)劑之間的比例能確保復(fù)溶后pH值在3.5～5.5之間，同時大大提高了藥物穩(wěn)定性。此外，本專利技術(shù)提供一種上述丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑的制備方法，其包括以下步驟：(1)將所述丹參酮ⅡA磺酸鈉和骨架支撐劑混合，緩慢加入到近處方量的注射用水中，攪拌溶解；(2)加入pH調(diào)節(jié)劑，攪拌，使得溶液的pH值為3.5～5.5；(3)加入注射用水至全量后，灌裝到容器中；(4)將上述容器放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，即得本專利技術(shù)丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑。優(yōu)選地，所述冷凍干燥的凍干曲線為：預(yù)凍階段：將樣品溫度降低至共晶點以下5℃～20℃，保持1～5小時；預(yù)凍轉(zhuǎn)升華階段：開啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度降至-40℃以下時，開啟真空泵抽真空；預(yù)抽真空低于30Pa；升華階段：在0.5～4小時內(nèi)將隔板升溫至-30℃～5℃，至升華完全，并繼續(xù)保溫1～4小時；解析階段：在0.5～4小時內(nèi)將隔板升溫至25℃～35℃，至樣品溫度升至25℃以上，保持1～5小時。優(yōu)選地，步驟(1)中，加入所述丹參酮ⅡA磺酸鈉和骨架支撐劑時，所述注射用水被攪拌呈旋渦狀。優(yōu)選地，步驟(1)中，所述注射用水的溫度為25～35℃，更優(yōu)選為30℃。優(yōu)選地，步驟(1)中，所述近處方量為處方量的約95％。優(yōu)選地，步驟(3)中，在灌裝到容器之前，將溶液用微孔濾膜過濾；所述微孔濾膜的孔徑為0.22μm。本專利技術(shù)丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑的共晶點為-5～-28℃。優(yōu)選地，所述骨架支撐劑可以為葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、山梨糖醇或者乳糖中的一種或多種。優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑為硫酸或者硫酸鹽中的一種或多種。更優(yōu)選地，所述硫酸鹽為硫酸鈉或者硫酸本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種丹參酮Ⅱ?A磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于，包含以下組分：丹參酮Ⅱ?A磺酸鈉?????1重量份骨架支撐劑???????????4～30重量份pH調(diào)節(jié)劑?????????????0.015～0.1重量份其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為硫酸或者硫酸鹽中的一種或多種。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于，包含以下組分：
丹參酮ⅡA磺酸鈉1重量份
骨架支撐劑4～30重量份
pH調(diào)節(jié)劑0.015～0.1重量份
其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為硫酸或者硫酸鹽中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于，所述骨架支撐
劑為葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、山梨糖醇或者乳糖中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于，所述硫酸鹽為
硫酸鈉或者硫酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于，所述制劑中的
凍干粉的pH值為3.5～5.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于，包含以下組
分：
丹參酮ⅡA磺酸鈉1重量份
骨架支撐劑4～20重量份
pH調(diào)節(jié)劑0.02～0.1重量份。
6.權(quán)利要求1～5中任何一項所述的丹參酮ⅡA磺酸鈉凍干粉針制劑的制備方法，其特
征在于，包括以下步驟：
(1)將丹參酮ⅡA磺酸鈉和骨架支撐劑混合，緩慢加入到近處方量的注射用水中，攪拌
溶解；
(2)加入pH調(diào)節(jié)劑，攪拌，使得溶液的pH值為3.5～5.5；
(3)加入注射用水至全量后，灌裝到...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐國杰，蔣傳真，高春榮，諸弘剛，譚海松，
申請(專利權(quán))人：海南華益泰康藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：海南;46