本發明專利技術是一種含氨基葡萄糖1,3,4-噁二唑衍生物，其分子式的中R選自-CH3,-C2H5，-C4H11，-C6H5，-C5H4N,4-OHC6H4-,3-CH3C6H4,4-CH3C6H4-,3-CH3OC6H4-,2-NO2C6H4-,4-NO2C6H4-，2-FC6H4-,4-FC6H4-,2-ClC6H4-,3-ClC6H4-,3-BrC6H4-,4-IC6H4-,4-N(CH3)2C6H4-，-C4H3S,-C4H3O。本發明專利技術還公開了該氨糖1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法和用途。本發明專利技術采用的合成方法具有簡便、快速、適用性強、高效等優點；所采用的環合試劑具有價格低廉、低毒等優點；本發明專利技術將氨基葡萄糖分子引入到1,3,4-噁二唑分子中，合成的目標化合物對乙酰膽堿酯酶有強的抑制活性，因此合成的此類化合物在制備抗乙酰膽堿酯酶藥物方面，具有廣泛的應用前景。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物制備領域，具體涉及一種含氨基葡萄糖分子1,3,4-噁二唑衍生物及其制備方法和作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的應用。
技術介紹
1,3,4-噁二唑及其衍生物是一類重要的有機雜環化合物，由于此類化合物在生物體內易于代謝且能夠以氫鍵形式締合，表現出眾多的生物活性，如抗真菌、抗痙攣、抗炎、抗腫瘤及鎮痛等，在醫藥和農業上廣泛應用。氨基葡萄糖，作為一種含量豐富的天然單糖，廣泛存在于人體組織內，是合成糖蛋白、鞘糖脂、脂多糖及透明質酸等的生物前體。氨基葡萄糖本身具有較多的生物活性，如：抗腫瘤、抗病毒、抗菌、提高機體免疫功能及刺激蛋白多糖合成等。氨基葡萄糖分子具有四個羥基和一個氨基，對其進行化學修飾可制備出種類繁多的衍生物，有望得到具有多種生物活性的新物質，對于新藥研發具有重要的意義。阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一種以獲得性記憶減退、認知功能障礙等為主要特征的中樞神經系統退行性疾病，臨床癥狀包括:認知障礙、記憶障礙、時間和空間定向能力障礙、性格孤僻淡漠、精神行為障礙等。阿爾茨海默病死亡率高，僅次于心血管疾病、腦血管疾病、癌癥。同時，阿爾茨海默病致殘率也高。因此，阿爾茨海默病將成為21世紀威脅人類健康的最嚴重疾病之一。因此，尋找并開發新型AChE抑制劑已經成為藥物研究的熱點。近年來，有不少關于1,3,4-噁二唑與氨基葡萄糖具有抗阿爾茨海默病的報道。為此，本專利技術將氨基葡萄糖分子引入到1,3,4-噁二唑分子中，期望充分發揮兩類分子的活性特點，設計合成一系列具有較高抗AD活性的衍生物。據報道，合成1,3,4-噁二唑衍生物的方法主要有以下兩種方法：一、采用脫水劑，如使用二氯亞砜、三氯氧磷、PPA、濃硫酸、五氧化二磷、三苯基膦、丙基磷酸酐等脫水劑進行環合得到1,3,4-噁二唑衍生物。二、采用氧化劑，如使用高錳酸劑、乙酸酐、氧化汞、三氟甲烷磺酸銅、二氧化鉛等氧化劑進行化合合成1,3,4-噁二唑衍生物。以上所使用的試劑都存在一個或多個缺點，如反應條件苛刻、環合時間較長、副產物較多、催化劑昂貴、底物使用范圍較窄以及對環境不友好等。因此尋求一種高效、方便、適用性廣的方法合成含氨基葡萄糖的1,3,4-噁二唑衍生物是必要的。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種新的含氨基葡萄糖分子1,3,4-噁二唑衍生物。本專利技術所要解決的另一個問題是提供了一種快速、高效、高產合成含氨基葡萄糖分子1,3,4-噁二唑衍生物的方法。本專利技術所要解決的再一個問題是在于提供上述含氨基葡萄糖1,3,4-噁二唑衍生物在乙酰膽堿酯酶抑制方面的應用。本專利技術所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的。本專利技術是一種含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物，其特點是：其結構式如式所示：其中，所述的R選自-CH3,-C2H5，-C4H11，-C6H5，-C5H4N,4-OHC6H4-,3-CH3C6H4，4-CH3C6H4,3-CH3OC6H4-,2-NO2C6H4-,4-NO2C6H4-，2-FC6H4-,4-FC6H4-,2-ClC6H4-,3-ClC6H4-,3-BrC6H4-,4-IC6H4-,4-N(CH3)2C6H4，-C4H3S,-C4H3O.本專利技術所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。本專利技術還公開了一種如以上技術方案所述的含氨基葡萄糖分子的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特點是，其步驟如下：（1）2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖制備:先將2-脫氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽、二硫化碳與三乙胺進行反應，再與對甲苯磺酰氯反應得到2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖；反應以乙腈為溶劑，2-脫氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽與二硫化碳、三乙胺、對甲苯磺酰氯的摩爾比為（1-1.2）:（1-1.2）:（3.0-3.5）:（1-1.2），反應溫度為0℃，反應時間為1-2小時；（2）N-(1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1,3,4-噁二唑制備：先將2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖與取代酰肼反應，再與對甲苯磺酰氯反應得到N-(1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1,3,4-噁二唑；反應以乙腈為溶劑，2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖與酰肼、對甲苯磺酰氯的摩爾比為(1-1.2):(1-1.2):(1-1.5)，反應溫度為50-70℃，反應時間為4-6小時，酰肼的取代基選自-CH3,-C2H5，-C4H11，-C6H5，-C5H4N,4-OHC6H4-,3-CH3C6H4，4-CH3C6H4,3-CH3OC6H4-,2-NO2C6H4-,4-NO2C6H4-，2-FC6H4-,4-FC6H4-,2-ClC6H4-,3-ClC6H4-,3-BrC6H4-,4-IC6H4-,4-N(CH3)2C6H4，-C4H3S,-C4H3O。本專利技術所述的合成方法的步驟（1）所述的原料2-脫氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽的優選的制備方法如下：先將氨基葡萄糖鹽酸鹽與氫氧化鈉反應得到氨基葡萄糖，反應溫度為10-30℃，反應時間為0.5-2小時，氨基葡萄糖鹽酸鹽與氫氧化鈉摩爾比為1:1-1.5；再與對甲氧基苯甲醛反應得到對甲氧基苯甲醛縮-β-D-氨基葡萄糖稀夫堿，反應溫度為10-30℃，反應時間為2-8小時，氨基葡萄糖鹽酸鹽與對甲氧基苯甲醛的摩爾比為1:1-2；繼而與溴化芐、氫化鈉在N,N-二甲基甲酰胺溶劑下反應制得對甲氧基苯甲醛縮-β-D-氨基葡萄糖四芐基醚；希夫堿與溴化芐、氫化鈉的摩爾比為1:4-10:4～10，反應溫度為0-15℃，反應時間為5-10小時；最后在丙酮溶劑中與濃鹽酸反應制得2-脫氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽，對甲氧基苯甲醛縮-β-D-氨基葡萄糖四芐基醚與濃鹽酸的摩爾比為1:1.2-2，反應溫度為50-80℃，反應時間為0.5-1小時。本專利技術所述的合成方法的步驟（1）所述的原料2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖的優選的制備方法如下：用乙腈將2-脫氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽溶解，攪拌下滴加三乙胺，與二硫化本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種含氨基葡萄糖1,3,4?噁二唑衍生物，其特征在于，其分子式如下式：其中，所述的R選自?CH3,??C2H5，?C4H11，?C6H5，?C5H4N,?4?OHC6H4?,?3?CH3C6H4,?4?CH3C6H4?,?3?CH3OC6H4?,?2?NO2C6H4?,?4?NO2C6H4?，2?FC6H4?,?4?FC6H4?,?2?ClC6H4?,?3?ClC6H4?,?3?BrC6H4?,?4?IC6H4?,?4?N(CH3)2C6H4?，?C4H3S,??C4H3O。
【技術特征摘要】
1.一種含氨基葡萄糖1,3,4-噁二唑衍生物，其特征在于，其分子式如下式：
其中，所述的R選自-CH3,-C2H5，-C4H11，-C6H5，-C5H4N,4-OHC6H4-,3-CH3C6H4,4-
CH3C6H4-,3-CH3OC6H4-,2-NO2C6H4-,4-NO2C6H4-，2-FC6H4-,4-FC6H4-,2-ClC6H4-,3-
ClC6H4-,3-BrC6H4-,4-IC6H4-,4-N(CH3)2C6H4-，-C4H3S,-C4H3O。
2.一種如權利要求1所述氨糖1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于，其步驟如
下：
（1）2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖制備：先將2-脫氧-2-
氨基-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽、二硫化碳與三乙胺進行反應，再與對甲苯磺
酰氯反應得到2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖；反應以乙腈為
溶劑，2-脫氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽與二硫化碳、三乙胺、對甲苯
磺酰氯的摩爾比為（1-1.2）:（1-1.2）:（3.0-3.5）:（1-1.2），反應溫度為0℃，反應時間為1-2
小時；
N-(1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1,3,4-噁二唑制備：
先將2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖與取代酰肼反應，再與對
甲苯磺酰氯反應得到N-(1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1,
3,4-噁二唑；反應以乙腈為溶劑，2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡
萄糖與酰肼、對甲苯磺酰氯的摩爾比為(1-1.2):(1-1.2):(1-1.5)，反應溫度為50-70℃，反
應時間為4-6小時。
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，其具體步驟如下：步驟（1）中原料2-脫
氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-吡喃糖的制備方法如下：先將氨基葡萄糖鹽酸鹽與氫
氧...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉瑋煒，程峰昌，殷龍，史大華，劉秀堅，
申請(專利權)人：淮海工學院，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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