包含纖維素醚的施加到粘膜的組合物制造技術

一種設計用于施加到粘膜的組合物，其包含i)張力調節劑，ii)水性液體稀釋劑，和iii)0.1到6重量％具有至多8000mPa·s的粘度的纖維素醚，其中所述纖維素醚具有通過1-4個鍵接合的脫水葡萄糖單元且具有甲基、羥烷基和任選的不同于甲基的烷基作為取代基以使得脫水葡萄糖單元的羥基經甲基取代以使得s23/s26為0.29或更小，其中s23為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅所述脫水葡萄糖單元的2和3位置的兩個羥基經甲基取代，且其中s26為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅所述脫水葡萄糖單元的2和6位置的兩個羥基經甲基取代。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種用于施加到粘膜的組合物，例如用于經粘膜傳遞生理活性劑，和一種向個體投與生理活性劑的方法。
技術介紹
如用于經粘膜傳遞生理活性劑的藥物組合物的用于施加到粘膜的組合物已經公知有很長時間了。滴鼻劑和噴鼻劑已經眾所周知為旨在用于向鼻腔投藥的藥物傳遞系統。然而，已知的滴鼻劑和噴鼻劑常常經由從鼻孔滴落或經由鼻腔的后部進入鼻咽而迅速地離開鼻腔，這會導致生理活性劑的功效不充分。如軟膏或凝膠的高粘度傳遞系統在鼻腔中停留較長一段時間，但是軟膏和凝膠的精確劑量難以計量并且難以后續傳遞到鼻腔內的所需位置。如果將藥物組合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如頰粘膜，那么也會出現類似問題。為了解決這個問題，歐洲專利EP0023359公開了一種用于施加到鼻腔粘膜的粉末狀藥物組合物，其包含藥物和載劑。所述組合物的至少90％由有效粒徑為20到250μm的粒子組成。在37℃±0.2℃下，針對包含纖維素的低碳數烷基醚的組合物的2％水溶液所測定，其粘度是5到5000mPa·s。纖維素的低碳數烷基醚優選地是甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。據說醚取代度為0.1到6、尤其是0.4到4.6的那些是優選的。藥物組合物吸收鼻粘膜上的粘液并且以流體表面形式覆蓋鼻粘膜。不幸的是，將粉末狀藥物組合物噴灑到鼻腔內是非常復雜的。歐洲專利EP023359提出用粉末狀組合物填充膠囊，將其安裝在配備有針的噴霧器中，用所述針刺穿膠囊，從而在膠囊的頂面和底面上得到微孔并且之后借助于橡皮球送風以噴射出粉末。此外，粉末狀組合物常常給出鼻腔內的異物感，刺激鼻腔并且會導致鼻腔變干。鑒于用于施加到粘膜的現有技術組合物的以上所提到的不足之處，本專利技術的目的是提供一種可以容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留較長一段時間的組合物。
技術實現思路
本專利技術的一個方面為施加到粘膜的組合物，其包含i)張力調節劑，ii)液體稀釋劑，其中至少55重量％為水，和iii)以組合物的總重量計0.1到6重量％的纖維素醚，其中以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式測量，纖維素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且其中纖維素醚具有通過1-4個鍵接合的脫水葡萄糖單元且具有甲基、羥烷基和任選的不同于甲基的烷基作為取代基以使得脫水葡萄糖單元的羥基經甲基取代以使得s23/s26為0.29或更小，其中s23為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅脫水葡萄糖單元的2和3位置的兩個羥基經甲基取代，且其中s26為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅脫水葡萄糖單元的2和6位置的兩個羥基經甲基取代。本專利技術的另一個方面是一種包含以上所提到的組合物的容器，其中所述容器被設計成用于通過噴霧或以滴劑形式釋放組合物。本專利技術的另一個方面是一種向個體經粘膜投與生理活性劑的方法，其中以上所提到的另外包含生理活性劑的組合物被施加到個體的粘膜。具體實施方式出人意料地，已經發現本專利技術組合物展現至多37℃、通常至多35℃并且更通常至多33℃的膠凝溫度。本專利技術組合物的膠凝溫度一般為至少18℃，通常至少21℃，更通常至少24℃，且最通常至少27℃。本專利技術組合物非常適用于施加到粘膜，例如用于經粘膜傳遞生理活性劑。在5℃或20℃下(即，在通常儲存和/或施加組合物的溫度下)的低粘度有助于例如以滴劑形式或通過噴霧從包含所述組合物的容器中釋放出所述組合物，并且將所述組合物投與到粘膜。組合物的溫度在其施加到粘膜之后增加。本專利技術組合物的膠凝溫度下的熱膠凝觸發兩個現象以使傳遞系統的功效最大化：1)熱膠凝化組合物的高粘度主要部分促進本專利技術組合物保留于粘膜上；2)在本專利技術組合物的熱膠凝后出現脫水收縮，且羥烷基甲基纖維素、張力調節劑和通常存在的生理活性劑濃縮到與粘膜最緊密地介接的脫水收縮層中而不是在脫水收縮流體中沖洗出粘膜。按照慣例，已經發現，羥烷基甲基纖維素、尤其是羥丙基甲基纖維素非常適用于各種應用，提供增稠、冷凍/解凍穩定性、潤滑性、水分保留和釋放、成膜、修飾釋放、質地、稠度、保形性、乳化、結合、膠凝以及懸浮性質。然而，如隨附實例中所示，如羥丙基甲基纖維素的羥烷基甲基纖維素在哺乳動物的鼻腔(如人類的鼻腔)內遭到的溫度下通常不向組合物提供足夠的增稠作用。羥烷基甲基纖維素的一種與眾不同的性質是已知其在水中展現出反向熱膠凝；換句話說，羥烷基甲基纖維素當以2％的濃度溶解時，在超過50℃的溫度下膠凝，并且如果再次冷卻到20℃或更低的溫度，那么形成液體。在約5℃下在水中單獨溶解到2重量％的大部分羥烷基甲基纖維素將沉淀并且隨后在比人類的正常體溫高至少約10℃下膠凝。在本專利技術中，施加到粘膜的組合物包含至少一種纖維素醚，其具有通過1-4個鍵接合的脫水葡萄糖單元且其具有甲基、羥烷基和任選的不同于甲基的烷基作為取代基。羥烷基可彼此相同或不同。優選地，纖維素醚包含一個或兩個類別的羥烷基，更優選地一個或多個類別的羥基-C1-3-烷基，如羥丙基和/或羥乙基。適用的任選的烷基為例如乙基或丙基，乙基為優選的。優選的三元纖維素醚為乙基羥丙基甲基纖維素、乙基羥乙基甲基纖維素或羥乙基羥丙基甲基纖維素。優選的纖維素醚為羥烷基甲基纖維素，確切地說羥基-C1-3-烷基甲基纖維素，如羥丙基甲基纖維素或羥乙基甲基纖維素。纖維素醚的基本特征為其在脫水葡萄糖單元上的甲基的獨特分布，使得s23/s26為0.29或更小，優選地0.28或更小，更優選地0.26或更小，最優選地0.24或更小，且確切地說0.22或更小。通常，s23/s26為0.05或更大，更通常0.08或更大，且最通常0.11或更大。在比率s23/s26中，s23為僅脫水葡萄糖單元的2和3位置的兩個羥基經甲基取代的脫水葡萄糖單元的摩爾分數，并且s26為僅脫水葡萄糖單元的2和6位置的兩個羥基經甲基取代的脫水葡萄糖單元的摩爾分數。為了測定s23，術語“其中僅脫水葡萄糖單元的2和3位置的兩個羥基經甲基取代的脫水葡萄糖單元的摩爾分數”意思是6位置不經甲基取代；舉例來說，其可為未經取代羥基或其可為經取代羥烷基、甲基化羥烷基、不同于甲基的烷基或烷基化羥烷基。為了測定s26，術語“其中僅脫水葡萄糖單元的2和6位置的兩個羥基經甲基取代的脫水葡萄糖單元的摩爾分數”意思是3位置不經甲基取代；舉例來說，其可為未經取代羥基或其可為經取代羥烷基、甲基化羥烷基、不同于甲基的烷基或烷基化羥烷基。如本文所用，術語“經甲基取代的羥基”或“經羥烷基取代的羥基”意思是羥基上...

【技術保護點】
一種施加到粘膜的組合物，其包含i)張力調節劑，ii)液體稀釋劑，其中至少55重量％為水，和iii)以所述組合物的總重量計0.1到6重量％的纖維素醚，其中以20℃下、10s?1的剪切率下的2重量％水溶液形式測量，所述纖維素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且其中所述纖維素醚具有通過1?4個鍵接合的脫水葡萄糖單元且具有甲基、羥烷基和任選的不同于甲基的烷基作為取代基以使得脫水葡萄糖單元的羥基經甲基取代以使得s23/s26為0.29或更小，其中s23為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅所述脫水葡萄糖單元的2和3位置的兩個羥基經甲基取代，且其中s26為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅所述脫水葡萄糖單元的2和6位置的兩個羥基經甲基取代。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.09.25 US 61/8820411.一種施加到粘膜的組合物，其包含
i)張力調節劑，
ii)液體稀釋劑，其中至少55重量％為水，和
iii)以所述組合物的總重量計0.1到6重量％的纖維素醚，
其中以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式測量，所述纖維素醚具
有1.2到8000mPa·s的粘度，且
其中所述纖維素醚具有通過1-4個鍵接合的脫水葡萄糖單元且具有甲基、羥烷基
和任選的不同于甲基的烷基作為取代基以使得
脫水葡萄糖單元的羥基經甲基取代以使得
s23/s26為0.29或更小，
其中s23為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅所述脫水葡萄糖單元的2和3位
置的兩個羥基經甲基取代，且
其中s26為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅所述脫水葡萄糖單元的2和6位
置的兩個羥基經甲基取代。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述張力調節劑為堿金屬或堿土金屬鹵化
物、右旋糖、木糖醇、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇。
3.根據權利要求1或2所述的組合物，其另外包含生理活性劑。
4.根據權利要求1到3中任一項所述的組合物，其中以20℃下、10S-1的剪切率下
的2重量％水溶液形式測量，所述纖維素醚具有1.8到6000mPa·s的粘度。
5.根據權利要求1到4中任一項所述的組合物，其中以20℃下、10S-1的剪切率下
的2重量％水溶液形式測量，所述纖...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J·L·柯蒂斯菲斯克，S·L·喬丹，T·L·羅格斯，M·克納爾，M·布拉克哈根，R·阿登，
申請(專利權)人：陶氏環球技術有限責任公司，
類型：發明
國別省市：美國;US