新型吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物制造技術

本發明專利技術提供一種具有優異的抗腫瘤活性的吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物，該抗腫瘤化合物用式I表示，其中，M基團任意選自氫原子、烷基、環烷基；Y代表N原子位置取代或者非取代的含一個氮原子的5～8元環，所述的取代基為-X1基團、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；X1、X2、X3和X4定義與說明書中定義相同；本發明專利技術還提供式I所示抗腫瘤劑制備方法及其在肺癌、結腸癌和卵巢癌抗腫瘤藥物中的應用,本發明專利技術化合物具有較好的抗腫瘤活性。

【技術實現步驟摘要】

本領域屬于抗腫瘤藥物領域，具體涉及一種新型抗腫瘤化合物或其藥用鹽及其制備方法和用途。
技術介紹
腫瘤仍是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病，其發病率僅次于心血管類疾病。目前，腫瘤化療取得了一定的進展，明顯延長了患者的生存時間，但仍沒有取得令人滿意的療效。近年來，人們對腫瘤學和腫瘤病灶部位分子水平研究的深入及許多新的治療靶點的發現，為新型抗腫瘤藥的開發提供了可能。隨著對腫瘤細胞信號轉導途徑研究的不斷深入，新型抗腫瘤藥物的設計與研究越來越受到關注。現有的抗腫瘤藥物仍遠遠無法滿足日益增長的癌癥患者的需要，抗腫瘤藥物仍是研發的重要方向。專利技術專利CN103534254A公開了一種作為抗腫瘤劑的三環和四環吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其藥學上可接受的鹽，其互變異構體，其立體異構體或以任何比例的立體異構體的混合物，如對映異構體的混合物，尤其是外消旋混合物，以及其制備方法和用途，尤其是作為抗腫瘤劑的用途。其結構如下所示：專利技術專利CN102131807A披露了一種用作蛋白激酶抑制劑的下式的化合物，還提供了包含所述化合物的藥學上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種疾病、病癥或障礙的方法，其結構如下所示：專利技術專利CN101544634A公布了一種具有治療腫瘤和病毒等疾病的藥物化合物2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-A]吡啶類衍生物及其制備方法和用途。其中R1、R2、R3和R4的定義同其說明書的定義。同時公開了包含作為抗腫瘤和病毒的活性成分I的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物。其結構如下所示：還有一系列具有生物活性的吡啶并吡唑類化合物有待研究，開發出具有優異的抗腫瘤活性的新型吡唑并吡啶類化合物在抗腫瘤醫藥領域具有重大意義。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物或其藥用鹽及其制備方法。本專利技術的另一個目的是提供上述化合物在抗腫瘤藥物制備中的應用。本專利技術的目的可以通過以下措施達到：一種式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物及其異構體，其中，M基團任意選自氫原子、烷基、環烷基；Y代表N原子位置取代或者非取代的含一個氮原子的5～8元環，所述的取代基為-X1基團、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；X1選自取代或非取代的烷基、環烷基、芐基、芳基、雜芳基，所述的取代基任選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羥基的一種或幾種；X2選自取代或非取代的烷基、環烷基、含氮雜環烷基、芳基；X3選自取代或非取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基，其中X2和X3的取代基分別獨立地任選自烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、[1,5-a]嘧啶并2-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑基、芳基和雜芳基；X4選自取代或非取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基，所述的取代基任選自鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、硝基、芳基和雜芳基。進一步地，式I中所述烷基分別獨立地選自C1-6烷基；環烷基分別獨立地選自C3-8環烷基。進一步地，式I中所述的芳基分別獨立地選自5～6元單環芳基，雜芳基分別獨立地選自含氮或硫的5～6元單環雜芳基。進一步地，式I中所述的芳基分別獨立地選自取代或非取代的苯基。在一種方案中，式I中所述的雜芳基分別獨立地選自取代或非取代的吡啶基。在另一種方案中，式I中所述的Y代表哌啶基。下面給出了本專利技術的化合物的舉例性的、非限制性的具體實例：進一步，本專利技術還提供通式I化合物的制備方法，但不僅限于以下描述的方法。所有的原料都是根據符合通式規律的目標分子的基團特征，并通過這些路線中的方案、有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備的或者直接購買的。式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、及其異構體的制備方法如下：步驟一：
內的技術人員可以根據式I目標分子的結構特征，選用化合物a作為起始原料，溶解在有機溶劑中，在還原試劑例如是硼氫化鈉的作用下進行還原反應生成化合物b，其中化合物a中的含N環表示含一個氮原子的5～8元環，步驟二至七中的含N環的定義與說明書上文中的定義相同。步驟二：將化合物b溶解在有機溶劑中，在有機堿例如是三乙胺或吡啶的催化作用下，與甲磺酰氯反應生成化合物c。步驟三：將化合物c、d溶解在有機溶劑中，在碳酸銫的催化作用下，90～120℃反應得到化合物e。步驟四：將化合物e在有機溶劑中進行脫BOC保護基反應，得化合物g。步驟五：根據式I目標分子的結構特征，選用含有羧基、酰氯、鹵代烴、鹵代芳烴、磺酸甲酯的化合物R(例如：4-吡啶甲酸、丙烯酰氯、溴乙烷、4-溴硝基苯、甲磺酸環戊酯等等)與化合物g在有機溶劑中進行反應得到化合物I’，Y的定義與說明書上文中的定義相同。當R為含羧酸化合物時反應條件為：將化合物g、縮合劑(例如苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HBTU)，有機堿(例如三乙胺或吡啶)加到DMF中，于室溫下攪拌反應一段時間后得化合物I’；當R為酰氯類化合物時反應條件為：將化合物g、有機堿加到二氯甲烷中，于室溫下攪拌反應一段時間后得化合物I’；當R為鹵代烴或鹵代芳烴時反應條件為：將化合物g、碳酸鉀、碘化鉀、四丁基溴化胺和鹵代烴或鹵代芳烴加到DMSO中，于60～80℃下攪拌反應一段時間后得化合物I’；當R為磺酸甲酯時反應條件為：將化合物g、碳酸銫和磺酸甲酯加入DMF中，于100℃下攪拌反應一段時間后得到化合物I’；另也可在化合物I’的基礎上再進一步反應得相應的取代化合物I”(例如脲類結構)。將化合物g與三光氣在二氯甲烷溶劑中反應得化合物f。將化合物f溶解到二氧六環中，再加入三乙胺和H2N-X4，室溫反應得化合物I”，X4的定義與說明書上文中的定義相同。步驟六：將化合物I’在氫氧化鈉的乙醇和水的混合溶液中皂化反應，得通式I中對應的羧酸化合物I”’。步驟七：將化合物I”’加到M-OH化合物的有機溶劑中，低溫下滴加氯化亞砜，然后升溫回流反應得化合物I，M和Y的定義與說明書上文中的定義相同。本專利技術進一步提供了式I所述抗腫瘤化合物的藥物組合物，其中含有治療有效量的所述化合物或其藥用鹽作為活性成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體。該藥物組合物優選含有重量比為0.1％-99.5％的本專利技術的抗腫瘤化合物或其藥用鹽作為活性成分，更優選含有重量比為0.5％-99.5％的活性成分。含式I所述化合物活性本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式I結構所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或異構體：其中，M基團任意選自氫原子、烷基、環烷基；Y代表N原子位置取代或者非取代的含一個氮原子的5～8元環，所述的取代基為?X1基團、?CO2X2、?COX3或者?CONHX4；X1選自取代或非取代的烷基、環烷基、芐基、芳基、雜芳基，所述的取代基任選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羥基的一種或幾種；X2選自取代或非取代的烷基、環烷基、含氮雜環烷基、芳基；X3選自取代或非取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基，其中X2和X3的取代基分別獨立地任選自烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、[1,5?a]嘧啶并2?甲基?4,5,6,7?四氫?吡唑基、芳基和雜芳基；X4選自取代或非取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基，所述的取代基任選自鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、硝基、芳基和雜芳基。

【技術特征摘要】
1.式I結構所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或異構體：
其中，
M基團任意選自氫原子、烷基、環烷基；
Y代表N原子位置取代或者非取代的含一個氮原子的5～8元環，所述的取代基為-X1基
團、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；
X1選自取代或非取代的烷基、環烷基、芐基、芳基、雜芳基，所述的取代基任選自鹵素、
三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羥基的一種或幾種；
X2選自取代或非取代的烷基、環烷基、含氮雜環烷基、芳基；X3選自取代或非取代的烷
基、環烷基、芳基、雜芳基，其中X2和X3的取代基分別獨立地任選自烷基、鹵素、三氟甲
基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、[1,5-a]嘧啶并2-甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑基、芳基和雜芳基；
X4選自取代或非取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基，所述的取代基任選自鹵素、氰基、
三氟甲基、氨基、硝基、芳基和雜芳基。
2.如權利要求1任意一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或異構體，其特征在于式I
中所述烷基分別獨立地選自C1-6烷基；環...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張孝清，包金遠，宋志春，翟洪，
申請(專利權)人：南京華威醫藥科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32