3?氯?4?烷氧基苯胺類化合物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及3?氯?4?烷氧基苯胺類化合物的制備方法，此類化合物是染料，軟物質(zhì)，組蛋白去乙?；敢种苿┖退]干貴重藥物合成的重要中間體。由于制備困難，因此此類化合物的市場供應不多,而且價格昂貴。本發(fā)明專利技術(shù)提供了一個簡易方法，采用硝酮與草酰氯為原料進行反應，其中硝酮由4?烷氧基硝基苯與苯甲醛合成。本發(fā)明專利技術(shù)提供的3?氯?4?烷氧基苯胺類化合物的制備方法原料廉價，市場供應廣，合成反應條件簡化，制備成本較低，具有很好的工業(yè)實用價值。

Preparation method of 3 chlorine 4 alkoxyl aniline compounds

The invention relates to a preparation method of 3 chlorine 4 alkoxyl aniline compounds, such compounds are dyes, soft matter, histone deacetylase inhibitors and recommended stem is an important intermediate expensive drug synthesis. Because of the difficulty of preparation, the market supply of such compounds is not high, and the price is expensive. The invention provides a simple method, using nitrones and oxalyl chloride as raw materials for reaction, which consists of 4 nitrone alkoxy nitrobenzene and benzaldehyde synthesis. Preparation method of 3 chlorine provided 4 alkoxyl aniline compounds of cheap raw materials, market supply, simplified reaction conditions, low preparation cost, has good practical value in industry.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，更具體地，本專利技術(shù)涉及3-氯-4-烷氧基苯胺類化合物的制備方法。
技術(shù)介紹
本專利技術(shù)所涉及的中間體3-氯-4-烷氧基苯胺類化合物具有廣泛的用途。例如：3-氯-4-乙氧基苯胺類化合物可用來制備廣炎癥與過敏藥物(3,5-二氨基嘧啶-2-甲酰胺，銨鹽)合成的中間體；N-芳基-N-(雜環(huán)基烷基)哌啶甲酰胺作為C-C趨化因子受體5型拮抗劑合成的中間體；用于治療睡眠障礙，如睡眠呼吸暫停，發(fā)作性睡眠，失眠，深眠狀態(tài)，時差綜合征，晝夜節(jié)律障礙或睡眠障礙的食欲素受體拮抗劑合成的中間體；作為合成有效的，有選擇性的和具有口服活性的erbB2受體酪氨酸激酶的5-取代4-苯胺抑制劑的中間體。本專利技術(shù)所涉及的3-氯-4-烷氧基苯胺類化合物可作其它藥物如異羥肟酸類抗癌藥物，染料的中間體，其在化工、醫(yī)藥物、染料、軟物質(zhì)，材料等方面具有廣泛的應用。本專利技術(shù)所涉及的3-氯-4-烷氧基苯胺類化合物，目前在市場中無大量供應，只有試劑量的供應，但價格十分昂貴。本專利技術(shù)提供了一個適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法，本專利技術(shù)的方法以硝酮為原料，硝酮容易從硝基苯化合物制備。硝基苯原料價格便宜，來源廣。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及一種3-氯-4-烷氧基苯胺類化合物的制備方法，該方法克服了以上所述方法的不足，開發(fā)了一種適應工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。本專利技術(shù)采用4-烷氧基硝基苯為原料，通過以下技術(shù)方案給于實現(xiàn)：步驟(1)：其中Ar為苯基或被取代的苯基。X和Y獨立地選自：氫，鹵素，羥基。其中R為C1-C6烷基或被取代烷基，環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基，芳香基或被取代的芳香基，烷硫基或被取代的烷硫基，烯基或被取代的烯基，和炔基或被取代的炔基。步驟(1)中的化合物(Ⅰ)、苯甲醛、鋅和氯化銨的物質(zhì)的量之比為1:(1至2)：(1至3)：(2至6)在步驟(1)反應中溫度為-10℃至30℃，時間為1至8小時，其中所用的溶劑選自醇，水或其它質(zhì)子溶劑或其混合物。步驟(2)：步驟(2)中的化合物(Ⅲ)與草酰氯的物質(zhì)的量之比為1：(1至3)。步驟(2)所用的溶劑選自：四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)烷(1,4-二惡烷)，或其它醚類溶劑或其混合物。滴加草酰氯過程中溫度為-10℃至30℃，時間為1小時至3小時，加濃鹽酸之后加熱回流溫度為40℃至85℃，加熱回流時間為0.5小時至8小時。下列化合物為本專利技術(shù)合成一部分的3-氯-4-烷氧基苯胺或其鹽:鹽包括而不限于：草酸鹽,鹽酸鹽,和溴酸鹽。具體實施方式通過以下的具體實施方式，對本專利技術(shù)作進一步詳細解釋及展述，使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠更加容易地理解本專利技術(shù)，但不應該將此理解為本專利技術(shù)所述的主題范圍僅限于以下的實例及限制本專利技術(shù)的任何或所有權(quán)利。在無實質(zhì)變更
技術(shù)實現(xiàn)思路
下，當亦視作本專利技術(shù)可實施的范疇。本專利技術(shù)所制備的3-氯-4-烷氧基苯胺類化合物是其鹽酸鹽。制備其鹽酸鹽的目的是為了提高苯胺的穩(wěn)定性。在使用時可以用堿釋放出苯胺(自由苯胺)。釋放出苯胺(自由苯胺)時，可用的堿可選自無機堿：氫氧化鈉，氫氧化鉀，或氫氧化鈣?；虻杂袡C堿：三乙胺，N，N'-二異丙基乙胺(HunigBase)，吡啶，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。具體方法如下：采用堿的當量與3-氯-4-烷氧基苯胺鹽酸鹽的當量之比為1.05:1.0。在常溫下將鹽酸鹽溶于溶劑，所用的溶劑選自水，醇或質(zhì)子溶劑或其混合物。溶解一當量的鹽酸鹽所用溶劑量為1至5公升溶劑.攪拌1至4小時后，用乙酸乙脂或乙醚或二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相后，用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，旋蒸走溶，得釋放出苯胺(自由苯胺)。[甲]：3-氯-4-乙氧基苯胺鹽酸鹽步驟(1)：N-(4-乙氧基苯基)-α-苯基硝酮的制備：在氮氣保護下，在裝有磁力攪拌轉(zhuǎn)子，溫度計，恒壓滴液器的100mL三口圓底燒瓶中，順序加入4-乙氧基硝基苯(8.36g，0.05mol)，50mL甲醇和苯甲醛(5.84g，0.055mol)用30ml甲醇溶解，常溫攪拌至全溶。再加入鋅粉(6.54g的Zn粉，0.10mol)和20ml甲醇。將反應混合物在含有氯化鈉的冰浴中冷卻到0℃，將氯化銨(10.7g，0.2mmol)溶于40ml水溶液在流加器中，滴加到反應瓶中，控制滴加速度，使反應溫度維持在0℃至5℃之間。滴加完后繼續(xù)在冰浴中攪拌0.5小時后，使反應溫度成升至常溫，繼續(xù)在常溫反應1.5小時，此時反應物已變?yōu)榉蔷嗟幕野咨旌衔?。使用期間用薄層層析板跟蹤反應，展開劑為乙醚：石油醚＝1:4(體積比，以下展開劑同)，確定原料4-乙氧基硝基苯消失后，將反應物加入CH2Cl2(200ml)和水(100ml)的混合液中常溫攪拌30min，分出水相。用水洗滌有機相三次后，用30g無水硫酸鎂干燥有機相，常溫攪拌30min，過濾，旋蒸走CH2Cl2，旋干后加入石油醚(50ml)常溫攪拌30min出現(xiàn)大量固體，過濾，再用石油醚洗滌(2×25mL)，用真空水泵抽2h，油泵抽24h，得到棕黃色固體的產(chǎn)品：6.17g(51.14％)。熔點:139.2-140℃.1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.50(2H,m),8.32(1H,s),7.80(2H,d,J＝8.94Hz),7.54(3H,m),7.08(2H,d,J＝8.94Hz),4.14(2H,m),1.44(3H,m)；13CNMR(400MHz,CD3OD):δ＝161.90,142.66,138.18,132.72,131.88,131.07,129.71,124.20,115.79,65.12,15.01ppm.HRMS(C15H15NO2)的計算值:241.1103,實測值為242.1182。步驟(2)：3-氯-4-乙氧基苯胺鹽酸鹽的制備：在氮氣保護下，在裝有磁力攪拌轉(zhuǎn)子，溫度計，恒壓滴液器的50mL三口圓底燒瓶中，順序加入步驟(1)得到的產(chǎn)物(0.240g，1mmol),用分子篩干燥過的四氫呋喃(4mL)，常溫攪拌10分鐘后，在含有氯化鈉的冰浴中冷卻到0℃，滴加草酰氯(0.139克，1.1mmol)控制滴加速度，使反應液溫度維持在0℃至6℃之間，滴加后，用0.5mL的THF洗滌滴加器并全部加進反應器。反應物繼續(xù)在冰浴中攪拌30分鐘，讓反應溫度回升至常溫(25℃左右)，攪拌2小時后，冷卻。加濃鹽酸(0.25mL，3mmol)。滴加后，用0.5mL的THF洗滌滴加器并全部加進反應器。加熱回流4小時，回流反應液溫度為72℃。冷卻，將反應液倒進不斷攪拌中的25mL含有乙腈與二氯甲烷體積比為4比1的混合溶液中，固體沉淀析出。不斷攪拌15-20分鐘后用砂芯漏斗抽濾，含有乙腈與二氯甲烷體積比為4比1的混合溶液洗滌(2×5mL),再用石油醚洗滌(2×5mL)，抽干得灰白色的固體產(chǎn)物：3-氯-4-乙氧基苯胺鹽酸鹽為0.08克。產(chǎn)率38.4％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.45(1H,d,J＝2.62Hz),7.32(1H,dd,J1＝8.84Hz,J2＝2.62Hz),7.22(1H,d,J＝8.84Hz),4.18(2H,q,J＝7.4Hz),1.45(3H,t,J＝7.4Hz)；13CNMR(400MHz,CD3OD):δ＝156.35,125.83,124.84,124.68,123.75,115.27本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種制備3?氯?4?烷氧基苯胺的方法，3?氯?4?烷氧基苯胺為通式(Ⅰ)所示化合物X和Y獨立地選自：氫，鹵素，羥基；其中R為C1?C6烷基或被取代烷基，環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基，芳香基或被取代的芳香基，烷硫基或被取代的烷硫基，烯基或被取代的烯基，炔基或被取代的炔基之一；其特征在于由下列步驟制備而成：步驟(1)：其中Ar為苯基或被取代的苯基步驟(2)：步驟(1)中的化合物(Ⅰ)、苯甲醛、鋅和氯化銨的物質(zhì)的量之比為1:(1?2)：(1?3)：(2?6)；步驟(1)所用的溶劑選自醇或水或質(zhì)子溶劑或其混合物，溫度為?10℃至30℃，時間為1小時至8小時；步驟(2)中的化合物(Ⅲ)與草酰氯的物質(zhì)的量之比為1：(1?3)；步驟(2)所用的溶劑選自：四氫呋喃，1,4?二氧六環(huán)烷，或醚類溶劑或其混合物；滴加草酰氯過程中溫度為?10℃至30℃，時間為1小時至3小時，加鹽酸之后加熱回流溫度為40℃至85℃，加熱回流；時間為0.5小時至8小時。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種制備3-氯-4-烷氧基苯胺的方法，3-氯-4-烷氧基苯胺為通式(Ⅰ)所示化合物X和Y獨立地選自：氫，鹵素，羥基；其中R為C1-C6烷基或被取代烷基，環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基，芳香基或被取代的芳香基，烷硫基或被取代的烷硫基，烯基或被取代的烯基，炔基或被取代的炔基之一；其特征在于由下列步驟制備而成：步驟(1)：其中Ar為苯基或被取代的苯基步驟(2)：步驟(1)中的化合物(Ⅰ)、苯甲醛、鋅和氯化銨的物質(zhì)的量之比為1:(1-2)：(1-3)：(2-6)；步驟(1)所用的溶劑選自醇或水或質(zhì)子溶劑或其混合物，溫度為-10℃至30℃，時間為1小時至8小時；步驟(2)中的化合物(Ⅲ)與草酰氯的物質(zhì)的量之比為1：(1-3)；步驟(2)所用的溶劑選自：四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)烷，或醚類溶劑或其...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：袁其朋，張靜，謝瑞，范飛娟，劉霞，鄧炳華，
申請(專利權(quán))人：北京化工大學，
類型：發(fā)明
國別省市：北京;11