一種抗心衰藥物中間體的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種抗心衰藥物中間體(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制備方法，以丁氧羰基-D-酪氨酸為原料，在過渡金屬催化劑雙（雙環(huán)戊二烯）四氟硼酸銠和配體（CK004）的催化下，用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，再用三氟甲磺酸酐與羥基形成離去基團(tuán)與苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到。本發(fā)明專利技術(shù)為抗心衰藥物中間體提供一個全新的合成路線；反應(yīng)步驟容易控制，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)制備。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種抗心衰藥物中間體(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制備方法，具體涉及一種以丁氧羰基-D-酪氨酸為原料經(jīng)過在存在過渡金屬催化劑情況下用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，然后經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)合成(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的工業(yè)化生產(chǎn)制備方法。
技術(shù)介紹
抗心衰的藥物Entresto(LCZ696)在2015年先后被美國FDA和歐盟批準(zhǔn)，是用于治療伴有癥狀性慢性心力衰竭且射血分?jǐn)?shù)降低的患者，以降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險。Entresto(LCZ696)是一種首創(chuàng)的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有獨(dú)特的作用模式，能夠增強(qiáng)心臟的保護(hù)性神經(jīng)內(nèi)分別系統(tǒng)，同時抑制有害系統(tǒng)，被認(rèn)為能夠減少衰竭心臟的應(yīng)變。它是一個萬種矚目的抗心衰藥物，該藥是首個也是唯一一個在臨床試驗中療效顯著超越標(biāo)準(zhǔn)治療藥物依那普利得藥物，而且表現(xiàn)出更高的安全性，是過去10年心臟病學(xué)領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一。Entresto(LCZ696)是結(jié)合了纈沙坦和實(shí)驗性藥物AHU-377。AHU-377是一種腦啡肽酶抑制劑，可阻斷威脅負(fù)責(zé)降血壓的2種多肽的作用機(jī)制，纈沙坦是一種血管緊張素VII受體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。AHU377是一類聯(lián)芳基取代的4-氨基-丁酸衍生物。(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)是合成AHU377的關(guān)鍵中間體。目前已報道的制備(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(式(VII))的方法主要有：方法一：J.Med.Chem.,1995,38,1689-1700。文獻(xiàn)中作者運(yùn)用聯(lián)苯類Boc保護(hù)的氨基酸乙酯，經(jīng)過水解縮合還原步驟，得到聯(lián)苯類醛之后，通過witting反應(yīng)形成烯鍵。運(yùn)用Pd/C催化并水解得到產(chǎn)品(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)，本方法手性異構(gòu)體的比例在60:40，收率低。方法二：專利WO2008083967A2。專利中作者以L-焦谷氨酸為起始原料，通過縮合形成酰胺鍵后，用聯(lián)苯類格式試劑對底物構(gòu)筑聯(lián)苯基團(tuán)。之后通過還原及氨基保護(hù)后，在五環(huán)羰基a位手性選擇形成甲基，再經(jīng)過脫保護(hù)開環(huán)及Boc氨基保護(hù)后形成產(chǎn)品(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)，該方法反應(yīng)條件需要低溫，反應(yīng)收率低，成本較高。方法三：專利WO2008031567A1和WO2014032627A1。文獻(xiàn)中作者以4-溴聯(lián)苯作為聯(lián)苯引入試劑，通過格氏反應(yīng)，與(S)-環(huán)氧氯丙烷形成聯(lián)苯類化合物，再通過Mitsunobu反應(yīng)形成手性氨基類醇。將此醇氧化形成醛基后，witting反應(yīng)形成烯鍵，并酯基水解。運(yùn)用金屬加氫催化得到產(chǎn)品(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)，本方法用的配體不容易得到，合成成本較高。為了解決工業(yè)化生產(chǎn)成本低，又避開專利保護(hù)。我們對化合物的合成步驟進(jìn)一步的研究，找到一個適用于工業(yè)化生產(chǎn)的路線，為國內(nèi)外仿制藥企業(yè)提供一個全新的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
目的：為了克服專利保護(hù)的局限，本專利技術(shù)提供一種抗心衰藥物中間體(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)的制備方法，以丁氧羰基-D-酪氨酸為原料經(jīng)過在過渡金屬催化劑：雙(雙環(huán)戊二烯)四氟硼酸銠和配體(CK004)的催化下情況下用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，然后經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)合成(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸。技術(shù)方案：為解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案為：一種抗心衰藥物中間體的制備方法，其特征在于，所述抗心衰藥物中間體為(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，其手性分子結(jié)構(gòu)式如下：制備方法如下：以丁氧羰基-D-酪氨酸為原料，在過渡金屬催化劑雙(雙環(huán)戊二烯)四氟硼酸銠和配體(CK004)的催化下，用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，然后經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)合成(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；合成路線如下：具體包括以下步驟：步驟1)丁氧羰基-D-酪氨酸與二甲羥胺鹽酸鹽縮合得到中間體I；步驟2)中間體I運(yùn)用氫化鋁鋰進(jìn)行還原得到醛基化合物II；步驟3)醛基化合物II與磷葉立德試劑形成烯鍵化合物III；步驟4)烯鍵化合物III在過渡金屬催化劑雙(雙環(huán)戊二烯)四氟硼酸銠和配體(CK004)的催化下還原得到得到手性中心，重結(jié)晶得到(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羥基苯基)-2-甲基戊酸IV；所用的過渡金屬催化劑價格低廉，手性配體易得，具有高收率并且優(yōu)選地產(chǎn)生具有高純度的產(chǎn)物，產(chǎn)生非對映異構(gòu)體比例不低于90：10。步驟5)(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羥基苯基)-2-甲基戊酸IV用三氟甲磺酸酐與羥基形成離去基團(tuán)，得到中間體V；步驟6)中間體V用苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形成聯(lián)苯類化合物VI；步驟7)聯(lián)苯類化合物VI用氫氧化鋰水解得到(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸VII。步驟1)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為0-50℃，反應(yīng)時間為5-12小時。步驟2)中，反應(yīng)溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲叔醚中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為-10-10℃，反應(yīng)時間為2-5小時。步驟3)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為0-50℃，反應(yīng)時間為1-5小時。步驟4)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為10-50℃，反應(yīng)時間為5-12小時。步驟5)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為-30-10℃，反應(yīng)時間為0.5-2小時。步驟6)中，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為60-100℃，反應(yīng)時間為2本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種抗心衰藥物中間體的制備方法，其特征在于，所述抗心衰藥物中間體為(2R,4S)?5?([1,1’?聯(lián)苯基]?4?基)?4?((叔丁氧羰基)氨基)?2?甲基戊酸，其手性分子結(jié)構(gòu)式如下：制備方法如下：以丁氧羰基?D?酪氨酸為原料，在過渡金屬催化劑雙(雙環(huán)戊二烯)四氟硼酸銠和配體(CK004)的催化下，用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，然后經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)合成(2R,4S)?5?([1,1’?聯(lián)苯基]?4?基)?4?((叔丁氧羰基)氨基)?2?甲基戊酸；合成路線如下：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種抗心衰藥物中間體的制備方法，其特征在于，所述抗心衰藥物中間體為
(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，其手性分子結(jié)構(gòu)式如
下：
制備方法如下：以丁氧羰基-D-酪氨酸為原料，在過渡金屬催化劑雙(雙環(huán)戊二烯)
四氟硼酸銠和配體(CK004)的催化下，用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，
然后經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)合成(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；
合成路線如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗心衰藥物中間體的制備方法，其特征在于，具體包括以
下步驟：
步驟1)丁氧羰基-D-酪氨酸與二甲羥胺鹽酸鹽縮合得到中間體I；
步驟2)中間體I運(yùn)用氫化鋁鋰進(jìn)行還原得到醛基化合物II；
步驟3)醛基化合物II與磷葉立德試劑形成烯鍵化合物III；
步驟4)烯鍵化合物III在過渡金屬催化劑雙(雙環(huán)戊二烯)四氟硼酸銠和配體(CK004)
的催化下還原得到手性中心，重結(jié)晶得到(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羥基苯
基)-2-甲基戊酸IV；
步驟5)(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羥基苯基)-2-甲基戊酸IV用三氟甲
磺酸酐與羥基形成離去基團(tuán)，得到中間體V；
步驟6)中間體V用苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形成聯(lián)苯類化合物VI；
步驟7)聯(lián)苯類化合物VI用氫氧化鋰水解得到(2R,4S)-5-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-4-((叔
丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸VII。
3...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉現(xiàn)軍，戴益思，張中劍，余飛飛，黃文飛，
申請(專利權(quán))人：蘇州楚凱藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32