用于預防和治療神經退行性疾病和疼痛的化合物制造技術

公開了用于預防和治療神經退行性疾病和疼痛的化合物。在本發明專利技術的一個實施例中，化合物選自下組：N6?[(3?鹵代噻吩?2?基)甲基]腺苷、N6?[(4?鹵代噻吩?2?基)甲基]腺苷、和N6?[(5?鹵代噻吩?2?基)甲基]腺苷。在本發明專利技術的另一個實施例中，化合物選自下組：N6?[(2?溴噻吩?3?基)甲基]腺苷、N6?[(4?溴噻吩?3?基)甲基]腺苷、N6?[(5?溴噻吩?3?基)甲基]腺苷、N6?[(2?氯噻吩?3?基)甲基]腺苷、N6?[(4?氯噻吩?3?基)甲基]腺苷、和N6?[(5?氯噻吩?3?基)甲基]腺苷。還公開了所述化合物的制備方法和使用方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】專利
本專利技術涉及用于預防和/或治療神經退行性疾病或疼痛或二者的化合物。專利技術背景美國專利公開號US20120295863公開了用于預防和治療神經退行性疾病的、靶向腺苷A2A受體和腺苷轉運體的雙重作用化合物。一種命名為CGS21680(縮寫CGS)的選擇性A2A腺苷受體(A2AR)激動劑，已表明在轉基因小鼠模型中能夠減輕亨廷頓氏舞蹈病(HD)癥狀，并通過提高泛素-蛋白酶系統的活性來拯救HD疾病的尿素循環缺陷(Chiang等.,2009HumMolGenet.18:2929-2942；Chou等.,2005JNeurochem.93:310-320)。然而，已知CGS具有強的免疫抑制作用和其它副作用，因此不適合臨床使用。N6-(4-羥基芐基)腺苷，在US20120295863中命名為T1-11并也是一種A2AR激動劑，已表明在治療神經退行性疾病上具有治療潛力。然而由于其生物利用度差(F<5％)，因此T1-11開發為一種可口服的藥物仍然困難。口服生物利用度是藥物開發中的一個重要性質，因為它代表物質被吸收和代謝后，到達系統循環的百分比。專利技術概要一方面，本專利技術涉及式(I)或(IA)化合物：或其藥學上可接受鹽，其中X為鹵素。鹵素(F,Cl,Br或I)在式(I)中可位于3-、4-或5-位，或在式(IA)中位于2-、4-或5-位。在本專利技術的一個實施例中，化合物選自下組：N6-[(3-鹵代噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(4-鹵代噻吩-2-基)甲基]腺苷、和N6-[(5-鹵代噻吩-2-基)甲基]腺苷。在本專利技術的另一個實施例中，化合物選自下組：N6-[(2-鹵代噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(4-鹵代噻吩-3-基)甲基]腺苷、和N6-[(5-鹵代噻吩-3-基)甲基]腺苷。進一步在本專利技術另一個實施例中，化合物選自下組：N6-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(4-溴噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(3-溴噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(4-氯噻吩-2-基)甲基]腺苷、和N6-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]腺苷。在本專利技術的另一個實施例中，化合物選自下組：N6-[(2-溴噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(4-溴噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(5-溴噻吩-3-基)甲基]腺苷N6-[(2-氯噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(4-氯噻吩-3-基)甲基]腺苷,和N6-[(5-氯噻吩-3-基)甲基]腺苷。在另一方面，本專利技術涉及一種制備如上所提到的式(I)或式(IA)化合物的方法，包括步驟(I)或(II)：(I):(a)在堿存在下，將6-氯嘌呤呋喃核糖苷與式3或3A所示的氟、氯、溴或碘取代的(噻吩基)甲胺進行反應，從而得到式(I)或(IA)化合物；或(II):(a1)在堿存在下，將(2',3'-O-亞異丙基)腺苷與羥基保護試劑進行反應，從而得到具有羥基保護基的(2',3'-O-亞異丙基)腺苷衍生物；(b)將具有羥基保護基的(2',3'-O-亞異丙基)腺苷衍生物與胺基保護試劑進行反應，從而得到具有羥基保護基和胺基保護基的(2',3'-O-亞異丙基)腺苷衍生物；(c)將具有羥基保護基和胺基保護基的(2',3'-O-亞異丙基)腺苷衍生物與式7或7A所示的含取代的(噻吩基)甲基的化合物進行偶聯反應：其中X為F、Cl、Br、或I，和Y為X、OH、甲磺酸基(OSO2CH3、OMs)、對甲苯磺酸基(OSO2C6H4-p-CH3,OTs)、或三氟甲磺酸基(OSO2CF3,OTf)，從而得到包含保護基和取代的(噻吩基)甲基基團的產物；和(d)在酸性條件下從步驟(c)的產物中除去保護基，從而得到式(I)或(IA)化合物。在本專利技術的一個實施例中，步驟(a)中的堿可以是二異丙基乙胺。羥基保護試劑可以是叔丁基二甲基氯硅烷。胺基保護試劑可以是二碳酸二叔丁酯。步驟(a1)中的堿可以是咪唑。在本專利技術的另一個實施例中，步驟(I)(a)中，堿為二異丙基乙胺，而取代的(噻吩基)甲胺為：(i)(5-溴噻吩-2-基)甲胺，從而得到N6-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]腺苷；或(ii)(5-氯噻吩-2-基)甲胺，從而得到N6-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]腺苷。進一步在本專利技術的另一個實施例中，偶聯反應在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯存在下進行。含取代的(噻吩基)甲基基團的化合物可以是(5-溴噻吩-2-基)甲醇。進一步在另一方面，本專利技術涉及一種組合物，它包括：(a)治療有效量的如前述的化合物，或其藥學上可接受的鹽；和(b)藥學上可接受的載體、賦形劑或運載體。在另一方面，本專利技術涉及如前所述化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療有此需要的對象中的神經退行性疾病和/或疼痛。或者，本專利技術涉及如前所述化合物在治療有此需要的對象中的神經退行性疾病和/或疼痛的應用。在本專利技術的一個實施例中，神經退行性疾病選自下組：阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化、朊病毒病、亨廷頓氏舞蹈病和脊髓小腦性共濟失調。脊髓小腦性共濟失調可選自下組：脊髓小腦性共濟失調2型、脊髓小腦性共濟失調3型和脊髓小腦性共濟失調7型。疼痛可以是酸誘發的疼痛。酸誘發的疼痛可以是酸誘發的肌肉疼痛。酸誘發的肌肉疼痛可以是酸誘發的慢性肌肉疼痛。在本專利技術的一個實施例中，疼痛選自下組：炎癥性疼痛、癌疼痛、胸痛、背痛、頸部疼痛、肩痛、偏頭痛、頭痛、肌筋膜疼痛、關節疼痛、肌肉疼痛綜合癥、神經病理性疼痛、末梢性神經疼痛、交感神經痛、術后疼痛、創傷后疼痛和多發性硬化癥疼痛。在本專利技術的另一個實施例中，疼痛可以是功能失調性疼痛。功能失調性疼痛可選自下組：纖維肌痛、肌筋膜疼痛、膀胱疼痛綜合癥，和由腸易激綜合癥所致的疼痛。基于以下附圖和優選實施例的以下描述的結合中，可以明顯看出這些方面以及其他方面，盡管可以在不脫離本專利技術公開內容的新穎概念的精神和范圍的情況下，進行各種變化和改動。所附附圖用于闡述本專利技術的一個或多個實施例，并與書面描述一起解釋本專利技術的原理。只要有可能，相同的引用編號在整個附圖中指實施例中相同或相似的元素。附圖的簡要說明圖1顯示了接受T1-11或JMF3464靜脈注射(1mg/kg)或口服(10mg/kg)的ICR小鼠中，T1-11(A)和JMF3464(B)在血液中的濃度。T1-11和JMF3464的口服生物利用度分別估計為2.8％和17.4％。圖2顯示了A2AR激動劑(CGS21680、T1-11、JMF3464和JMF3818)對去血清誘導的細胞死亡的效果。去血清PC12細胞用或不用所指定試劑處理24小時。與含血清的對照組的平均值相比，以來自MTT試驗結果的百分數來表示細胞活力。數據點表示為平均值±SEM(n＝3～6)。圖3A-B顯示了JMF3464對運動障礙和壽命的影響。使用ALZET滲透微泵對指定的7周齡小鼠皮下給藥JMF3464(0.11μg/鼠/天)，JMF1907(0.11μg/鼠/天)或運載體(對照，CON)6周。對這些小鼠的轉動棒行為(A)和壽命(B)進行評估。*p<0.05；***p<0.005。圖4A-B顯示了T1-11在預防突變型SCA2基因過表達誘導的蛋白集聚和SCA2轉基因小鼠的行為表現方面的效果。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)或(IA)化合物：或其藥學上可接受鹽，其中X為鹵素。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.10.23 US 61/894,6991.式(I)或(IA)化合物：或其藥學上可接受鹽，其中X為鹵素。2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組：N6-[(3-鹵代噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(4-鹵代噻吩-2-基)甲基]腺苷、和N6-[(5-鹵代噻吩-2-基)甲基]腺苷。3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組：N6-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(4-溴噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(3-溴噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]腺苷、N6-[(4-氯噻吩-2-基)甲基]腺苷、和N6-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]腺苷。4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組：N6-[(2-鹵代噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(4-鹵代噻吩-3-基)甲基]腺苷、和N6-[(5-鹵代噻吩-3-基)甲基]腺苷。5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組：N6-[(2-溴噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(4-溴噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(5-溴噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(2-氯噻吩-3-基)甲基]腺苷、N6-[(4-氯噻吩-3-基)甲基]腺苷,和N6-[(5-氯噻吩-3-基)甲基]腺苷。6.一種制備權利要求1至5任一項所述的式(I)或(IA)化合物的方法，其特征在于，包括步驟(I)或(II)：(I):(a)在堿存在下，將6-氯嘌呤呋喃核糖苷與式3或3A所示的取代的(噻吩基)甲胺進行反應，其中，X為氟、氯、溴或碘，從而得到式(I)或(IA)化合物；或(II):(a1)在堿存在下，將(2',3'-O-亞異丙基)腺苷與羥基保護試劑進行反應，從而得到具有羥基保護基的(2',3'-O-亞異丙基)腺苷衍生物；(b)將具有羥基保護基的(2',3'-O-亞異丙基)腺苷衍生物與胺基保護試劑反應，從而得到具有羥基保護基和胺基保護基的(2',3'-O-亞異丙基)腺苷衍生物；(c)將具有羥基保護基和胺基保護基的(2',3'-O-亞異丙基)腺苷衍生物與式7或7A所示的含取代的(噻吩基)甲基的化合物進行偶聯反應：其中，X為F、Cl、Br、或I，和Y為X、OH、甲磺酸基(OSO2CH3、OMs)、對甲苯磺酸基(OSO2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：方俊民，林云蓮，林榮信，林君榮，陳儀莊，黃乃瑰，王鴻利，邦憲·B·杜，陳志成，
申請(專利權)人：中央研究院，
類型：發明
國別省市：中國臺灣;71