一種用曼地亞紅豆杉高產10?DABⅢ的方法技術

本發明專利技術涉及一種用曼地亞紅豆杉高產10?DABⅢ的方法。本發明專利技術提供的一種用曼地亞紅豆杉高產10?DABⅢ的方法包括：用溶液對曼地亞紅豆杉進行攪拌提取，減壓濃縮得浸膏；在浸膏中加入有機溶劑攪拌溶解得到溶解液，向溶解液中加酸酸化酸化溶液；向酸化溶液中加入堿中和后，再加入水合肼攪拌水解后，加入終止反應劑至溶液呈中性即得水解液；水解液減壓濃縮至粘稠狀后，萃取后對有機相濃縮再經重結晶提純得產品。本發明專利技術方法制備的10?DABⅢ粗品中10?DABⅢ含量高達5.5％～8.6％，充分利用了紅豆杉資源中含有10?DABⅢ結構的物質，使其變廢為寶，且本方法十分適合工業化生產，采用本發明專利技術方法生產的10?去乙酰基巴卡丁Ⅲ可用于紫杉醇、多西他賽的合成原料，應用于醫藥領用中。

【技術實現步驟摘要】

本發屬于天然植物成分提取領域，尤其涉及一種用曼地亞紅豆杉高產10-DABⅢ的方法。
技術介紹
曼地亞紅豆杉(TaxusXmedia)是一種天然雜交品種，其母本為日本紅豆杉(T.cuspidata)，父本為歐洲紅豆杉(T.baccata)，是國內紅豆杉的7-8倍的生長量。紫杉烷類化合物是提取于高等裸子植物紅豆杉的樹皮、根和葉等部位的一類化合物，主要含有紫杉醇、三尖杉寧堿、10-DABⅢ(即10-去乙酰基巴卡丁Ⅲ)、7-木糖基紫杉醇等，有許多已被證明具有細胞毒性和抗腫瘤活性，而用來提取紫杉醇等的天然紅豆杉資源有限，因而天然紫杉醇原料藥的生產和供應受到限制，遠遠不能滿足紫杉醇臨床的應用。10-DABⅢ是合成紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽的原料，故其屬于抗腫瘤藥物研發中十分重要的成分。凡是含有10-DABⅢ結構的物質都可以水解制備成10-去乙酰基巴卡丁Ⅲ，如三尖杉寧堿、紫杉醇C、紫杉醇D、巴卡亭Ⅲ、7-木糖基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基三尖杉寧堿、7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇、7-木糖基-10-去乙酰基三尖杉寧堿等，這些物質都可以水解制成10-去乙酰基巴卡丁Ⅲ。現有制備10-DABⅢ的方法存在提取率不高且溶劑用量大且操作步驟復雜等缺陷，不利于對其進行大規模生產。例如授權公告號為CN101798294B的“一種抗腫瘤藥物中間體10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的制備方法”專利，公開的提取紫杉烷類有效成分的方法是：先將三尖杉寧堿的醇溶液與水合肼接觸，將其轉化成10-DABⅢ，將產物用硅膠柱層析分離，以石油醚-丙酮(3∶1)為洗脫劑，得到10-DABⅢ主段，再將該主段進行二次重結晶，得到高純度的10-DABⅢ。該方法的主要缺點是：①所用原料單一，為三尖杉寧堿；②10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的純化工藝采用了柱層析的方式，溶劑用量大。
技術實現思路
本專利技術的目的是為了提供一種制備工藝、生產設備及操作步驟簡單，10-DABⅢ產率高、實用性強的用曼地亞紅豆杉高產10-DABⅢ的方法。為實現上述目的，本專利技術采用的技術方案是：一種用曼地亞紅豆杉高產10-DABⅢ的方法包括步驟：A.溶液提取：采用甲醇或乙醇水溶液對曼地亞紅豆杉進行攪拌提取2-8h得提取液，提取液減壓濃縮得到浸膏；B.溶解酸化：在所得浸膏中加入有機溶劑進行攪拌溶解得到溶解液，向溶解液中加入酸，在0-40℃下攪拌酸化1-24h，得酸化溶液；C.水解：向酸化溶液中加入堿中和至中性后，再向溶液中加入水合肼，在0-60℃下攪拌水解2-72h后，加入終止反應劑至溶液呈中性即得水解液；D.純化：將水解液減壓濃縮至粘稠狀，萃取后對有機相濃縮再經重結晶提純得產品。進一步的，所述步驟A中所用的甲醇或乙醇水溶液的體積/mL為紅豆杉質量/g的5-30倍。也就是說1g曼地亞紅豆杉所使用的甲醇或乙醇水溶液的體積為5-30mL。進一步優選的，甲醇或乙醇水溶液的體積/mL為紅豆杉質量/g的5-20倍。進一步的，所述步驟B中甲醇或乙醇水溶液的體積分數為40-99.5％。進一步的，所述步驟B中用于中和水解液的酸為甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸的一種或多種混合。進一步的，所述步驟B中所述酸的重量為浸膏重量的0.1-1倍，所述水合肼的重量為浸膏重量的1-5倍。進一步的，所述步驟B中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯的一種或多種混合，所述有機溶劑的體積用量/mL為浸膏重量/g的5-20倍。也即1g浸膏需要用5-20mL的有機溶劑來溶解。進一步的，所述步驟C中所述終止反應劑為含有質量分數為5-20％氫氧化鈉/氫氧化鉀和5-20％氯化銨/硫酸銨/碳酸銨/硝酸銨的水溶液。也就是說終止反應劑為含有兩種物質的水溶液，一種物質為氫氧化鈉或氫氧化鉀，其質量分數為5-20％，另一種物質為氯化銨、硫酸銨、碳酸銨、硝酸銨中的一種，期智聯股份數為5-20％。進一步的，所述步驟C中所述堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。進一步的，所述步驟D中所述萃取步驟為：加入萃取劑進行1-4h萃取，然后加入水分層，取有機層減壓濃縮回收萃取劑后得10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品進行重結晶提純；所述萃取劑的體積/mL為浸膏重量/g的10-30倍，水的體積/mL為浸膏重量/g的10-30倍。進一步的，所述步驟D中所述萃取劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷的一種或多種混合。采用本專利技術提供的方法制備10-DABⅢ具有如下有益效果：1.本專利技術方法以曼地亞紅豆杉為原料，采用先提取獲得浸膏、再酸化和水解浸膏溶液從而獲得10-DABⅢ，10-DABⅢ粗品收率高達0.065％～0.163％，10-DABⅢ粗品中10-DABⅢ含量高達5.5％～8.6％。2.本專利技術方法充分利用了紅豆杉資源中含有10-DABⅢ結構的物質，使其變廢為寶。3.本專利技術方法所用生產設備為常規設備，所用溶劑為常規溶劑，生產條件易實施，操作方便適合工業化生產。本專利技術可廣泛應用于從紅豆杉中獲得10-去乙酰基巴卡丁Ⅲ的方法，采用本專利技術方法生產的10-去乙酰基巴卡丁Ⅲ可用于紫杉醇、多西他賽的合成原料，應用于醫藥領用中。具體實施方式下面結合具體實施例對本專利技術做進一步說明。所述實施例僅為本專利技術的優選實施例而已，并不用于限制本專利技術，對于本領域的技術人員來說，本專利技術可以有各種更改和變化。凡在本專利技術的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本專利技術的保護范圍之內。實施例一采用體積分數為40％、體積/mL為曼地亞紅豆杉質量/g的5倍的甲醇水溶液對曼地亞紅豆杉進行攪拌提取2小時，過濾獲得提取液，對提取液減壓濃縮后得到浸膏，向浸膏中加入體積/mL為浸膏重量/g5倍的甲醇進行攪拌溶解得到溶解液，向溶解液中加入浸膏重量的0.1倍甲酸，在0℃下攪拌酸化1小時，得到酸化后的溶液，向酸化后的溶液中加入氫氧化鈉中和至中性后加入浸膏重量的1倍的水合肼，在0℃下攪拌水解2小時，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入含有質量分數為5％氫氧化鈉和5％氯化銨水溶液至pH為中性，然后減壓濃縮至濃縮液為粘稠狀，加入體積/mL為浸膏重量/g10倍的乙酸乙酯作為萃取劑進行攪拌萃取1小時，再加入體積/mL為浸膏重量/g10倍的水進行攪拌處理后分層，取出有機層，減壓濃縮回收萃取劑后得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品收率為0.065％，10-DABⅢ粗品中10-DABⅢ含量為達5.5％，對10-DABⅢ粗品采用常規的重結晶方法進行處理后即可獲得含量為98％以上的10-DABⅢ產品。實施例二采用體積分數為99.5％、體積/mL為曼地亞紅豆杉質量/g的30倍的乙醇溶液對曼地亞紅豆杉進行攪拌提取8小時，過濾獲得提取液，對提取液減壓濃縮后得到浸膏，向浸膏中加入體積/mL為浸膏重量/g20倍的乙酸乙酯進行攪拌溶解得到溶解液，向溶解液中加入浸膏重量1倍的三氟乙酸，在40℃下攪拌酸化24小時，得到酸化后的溶液，向酸化后的溶液中加入氫氧化鈉中和至中性后加入浸膏重量5倍的水合肼，在60℃下攪拌水解72小時，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入含有質量分數為20％氫氧化鉀和20％硝酸銨的水溶液至pH為中性，然后減壓濃縮至濃縮液為粘稠狀，加入體積/mL為浸本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用曼地亞紅豆杉高產10?DABⅢ的方法，其特征在于：包括步驟：A.溶液提取：采用甲醇或乙醇水溶液對曼地亞紅豆杉進行攪拌提取2?8h得提取液，提取液減壓濃縮得到浸膏；B.溶解酸化：在所得浸膏中加入有機溶劑進行攪拌溶解得到溶解液，向溶解液中加入酸，在0?40℃下攪拌酸化1?24h，得酸化溶液；C.水解：向酸化溶液中加入堿中和至中性后，再向溶液中加入水合肼，在0?60℃下攪拌水解2?72h后，加入終止反應劑至溶液呈中性即得水解液；D.純化：將水解液減壓濃縮至粘稠狀，萃取后對有機相濃縮再經重結晶提純得產品。

【技術特征摘要】
1.一種用曼地亞紅豆杉高產10-DABⅢ的方法，其特征在于：包括步驟：A.溶液提取：采用甲醇或乙醇水溶液對曼地亞紅豆杉進行攪拌提取2-8h得提取液，提取液減壓濃縮得到浸膏；B.溶解酸化：在所得浸膏中加入有機溶劑進行攪拌溶解得到溶解液，向溶解液中加入酸，在0-40℃下攪拌酸化1-24h，得酸化溶液；C.水解：向酸化溶液中加入堿中和至中性后，再向溶液中加入水合肼，在0-60℃下攪拌水解2-72h后，加入終止反應劑至溶液呈中性即得水解液；D.純化：將水解液減壓濃縮至粘稠狀，萃取后對有機相濃縮再經重結晶提純得產品。2.根據權利要求1所述的用曼地亞紅豆杉高產10-DABⅢ的方法，其特征在于：所述步驟A中所用的甲醇或乙醇水溶液的體積/mL為紅豆杉質量/g的5-30倍。3.根據權利要求1所述的用曼地亞紅豆杉高產10-DABⅢ的方法，其特征在于：所述步驟B中甲醇或乙醇水溶液的體積分數為40-99.5％。4.根據權利要求1所述的用曼地亞紅豆杉高產10-DABⅢ的方法，其特征在于：所述步驟B中用于中和水解液的酸為甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸的一種或多種混合。5.根據權利要求1所述的用曼地亞紅豆杉高產10-DABⅢ的方法，其特征在于：所述步驟B中所述酸的重量為浸膏重量的0.1-1...

【專利技術屬性】
技術研發人員：潘先文，張龍，潘敬坤，
申請(專利權)人：重慶市碚圣醫藥科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：重慶;50