一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法，該注射用藥物組合物主要由益智仁的鹽溶于注射用水，加入果酸和/或果酸鈉作為pH調節劑調節藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述果酸和/或果酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。本發明專利技術能夠使該注射液pH值更加穩定，益智仁降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，提高益智仁注射液的澄明度，特別是解決了益智仁注射液采用現有技術產品在貯存時間較長的情況下出現小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，具體地，涉及一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法。
技術介紹
益智仁是從中藥川芎中提取的生物堿，化學結構為四甲基吡嗪，是一種新型鈣離子拮抗劑，具有活血化瘀、抗血小板凝集、興奮延髓呼吸中樞及血管運動中樞、擴張血管及支氣管平滑肌、改善微循環等多種作用，臨床用于用于閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脈管炎等。益智仁的注射液已為中醫藥治療現代難癥做出極大貢獻。由于益智仁在水溶液中溶解性極差，因此將其制成益智仁鹽酸鹽或益智仁磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的益智仁注射液主要有益智仁鹽酸鹽、益智仁磷酸鹽的小容量注射液，以及在益智仁鹽酸鹽、益智仁磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調節劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調節到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調節劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調節劑制備的益智仁注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產品的可見異物檢查項不合格。現有技術是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產品出現小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致含有聚山梨酯80的注射液臨床應用風險較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法。該注射用藥物組合物采用果酸、果酸鈉作為pH調節劑，并通過創造性勞動發現采用果酸、果酸鈉作為pH調節劑時，藥液pH值更加穩定，益智仁降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了益智仁注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。本專利技術解決上述問題所采用的技術方案是：一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：(1)稱取益智仁的鹽以益智仁計算量0.1g～100g、果酸和/或果酸鈉2mg～4.0g；(2)果酸、果酸鈉分別配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；(3)益智仁的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；(4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的果酸和/或果酸鈉溶液調節pH值為3.0～7.0，加入40℃以下(30℃～40℃)的注射用水至1000ml；(5)將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。所述步驟(1)中果酸用量為1mg～2.0g、果酸鈉用量為1mg～2.0g。所述步驟(1)中還包括滲透壓調節劑9.0g。所述滲透壓調節劑為氯化鈉。上述方案中，加入果酸和/或果酸鈉是指加入的可以是果酸、果酸鈉中的任一種，或者是果酸、果酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的果酸、果酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括果酸、果酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；益智仁的鹽、滲透壓調節劑的用量可采用現有技術的用量，根據現有技術的用量調整。綜上所述，本專利技術的有益效果是：本專利技術通過實驗研究發現，在益智仁藥物注射制劑中，采用果酸、果酸鈉作為pH調節劑時，藥液pH值更加穩定，益智仁降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了益智仁注射液采用現有技術產品在貯存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證益智仁注射液在貯存過程中能夠穩定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。本專利技術通過創造性勞動，對益智仁注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的原因進行分析和研究，確定沉淀物質主要是原料游離堿析晶和少量降解產物，出現上述原因可能與溶液的pH值以及pH調節劑所用酸、堿的種類有關。因此使用果酸鈉作為pH調節劑，并使用果酸作為pH值反調節劑，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。具體實施方式下面結合實施例，對本專利技術作進一步的詳細說明，但本專利技術的實施方式不限于此。實施例1一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：(1)稱取原料藥以益智仁計算量0.1g～100g、氯化鈉9.0g、果酸1mg～2.0g、果酸鈉1mg～2.0g；(2)果酸、果酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。(4)濾液用果酸或果酸鈉溶液調節pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。本實施例具體各組分的成分及其含量如下：果酸、果酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。鹽酸益智仁、氯化鈉加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用果酸或果酸鈉溶液調節pH值為3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。實施例2或者，一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法按下述步驟制備：(1)稱取原料藥以益智仁計算量0.1g～100g、果酸1mg～2.0g、果酸鈉1mg～2.0g；(2)果酸、果酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。(4)濾液用果酸或果酸鈉溶液調節pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。本實施例具體各組分的成分及其含量如下：鹽酸益智仁20g果酸1.0g果酸鈉2.0g果酸、果酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。鹽酸益智仁加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用果酸或果酸鈉溶液調節pH值為3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。實施例3益智仁氯化鈉注射液穩定性比較試驗利用本專利技術所制得益智仁氯化鈉注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規定，且溶液穩定性很好，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，解決了益智仁氯化鈉注射液在貯存過程中易出現小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本專利技術所制得的益智仁氯化鈉注射液按照中國藥典2005年版二部附錄ⅪⅩC藥物制劑穩定性試驗指導原則的相關要求，分別考察了在25℃放置24個月、40℃放置6個月、60℃放置10天、0～5℃低溫放置20天藥物穩定性，結果在上述試驗條件下產品質量穩定，各項檢測指標均符合本品質量標準的規定。藥理實驗結果表明：利用本專利技術所制得的穩定的益智仁氯化鈉注射液無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。表125℃穩定性考察結果表2鹽酸益智仁氯化鈉注射液本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：（1）稱取益智仁的鹽以益智仁計算量0.1g～100g、果酸和/或果酸鈉2mg～4.0g；（2）果酸、果酸鈉分別配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；（3）益智仁的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）步驟（3）所得濾液用步驟（2）配置的果酸和/或果酸鈉溶液調節pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）將步驟（4）所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

【技術特征摘要】
1.一種益智仁注射制劑藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：（1）稱取益智仁的鹽以益智仁計算量0.1g～100g、果酸和/或果酸鈉2mg～4.0g；（2）果酸、果酸鈉分別配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；（3）益智仁的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）步驟（3）所得濾液用步驟（2）配置的果酸和/或果酸鈉溶液調節pH值為3...

【專利技術屬性】
技術研發人員：付裕，
申請(專利權)人：成都先先先生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：四川;51