低劑量西地那非作為抗腫瘤藥物的應用制造技術

本發明專利技術涉及醫藥技術領域，公開一種低劑量西地那非作為抗腫瘤藥物的應用，所述西地那非的化學名稱為1?[4?乙氧基?3?[5?(6，7?二氫?1?甲基?7?氧代?3?丙基?1H?吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]?4?甲基哌嗪枸櫞酸鹽，所述西地那非的使用劑量為2～25mg。本發明專利技術以每天口服劑量2～25mg，或注射劑量2～10mg，或外用劑量質量百分比含量低于1％的西地那非枸櫞酸鹽，應用于惡性腫瘤的治療，其抑制腫瘤生長的效率達到50％以上，同時不產生顯著的毒副作用，達到有效控制腫瘤生長和促進腫瘤好轉的功效。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，具體地說是一種低劑量西地那非作為抗腫瘤藥物的應用。
技術介紹
惡性腫瘤又稱為癌癥，可發生在身體的大多數組織器官，其主要臨床特征是生長迅速，對組織的浸潤性強，可轉移到身體其他部位，還會產生有害物質，破壞正常器官組織結構，使機體功能失調，嚴重地威脅患者生命。世衛組織最新數據顯示，到2020年前，全球癌癥發病率將增加50％，即每年將新增1500萬癌癥患者。不僅如此，癌癥的死亡人數也在全球迅猛上升，2007年全球共有760萬人死于癌癥，2030年這個數字可能會增至1320萬。而且，全球20％的新發癌癥病人在中國，24％的癌癥死亡病人在中國。目前我國每死亡5人，即有1人死于癌癥，而在0～64歲人口中，每死亡4人，即有1人死于癌癥。在《2012中國腫瘤登記年報》中顯示，我國每分鐘就有6人被確診為癌癥患者，依此計算，我國每天就有8000多人被確診為癌癥，因而每年多達三百多萬新增癌癥病人。目前尚未有特別有效的抗癌藥物，相對于龐大的癌癥患者數量，可選的抗癌藥物不多，且價格昂貴，使大量癌癥患者無法得到有效治療。傳統的西醫治療癌癥主要是化療、手術和放療外，但副作用大、轉移率和復發率高仍是有待解決的難題。因此，目前各國趨向于開發靶向藥物和免疫細胞治療技術，療效較為明顯。“靶向藥物”是定向殺傷或抑制癌細胞而極少傷害正常細胞的治療技術，該技術已經成為研究癌癥治療新技術的重要方向。“靶向藥物”按其作用的標靶不同又可分為以下幾種：(1)基因治療和病毒治療：早在2004年，全世界就有1020多個方案進入臨床，63.4％用于癌癥的治療。主要是用復制缺陷型載體轉運抗血管生成因子、抑癌基因、前藥活化基因以及免疫刺激基因。其中以腺病毒攜帶P53臨床進展最為迅速，全球至少有5個方案進入Ⅲ期臨床試驗。但是，腫瘤基因治療仍存在很多障礙，主要問題是載體不能特異性靶向腫瘤細胞，治療基因在腫瘤細胞中高效表達低不足以消滅腫瘤，以及病毒載體外殼的改變等。(2)抗體治療：近年，治療腫瘤的抗體藥物研究取得了突破性進展。目前國際上已有500多種抗體用于診斷與治療，美國FDA已批準18個抗體上市，其中8個用于腫瘤治療的靶向抗體，例如，治療淋巴瘤的抗體Rituxan已治療了30多萬病人，用于一線治療總反應率為60％～75％，其療效與化療相同；聯合化療有效率高達80％以上，完全緩解率達40％～63％；針對血管內皮生長因子的抗體Avastin使晚期結腸癌患者的生存期平均延長了5個月，目前美國95％結腸癌病人使用該藥。但是，目前抗體治療實體瘤仍存在著3個難題：抗體難以穿透實體腫瘤的細胞，因此治療大體積實體腫瘤的療效仍不理想；生產成本及價格均非常昂貴；只能針對腫瘤細胞某個特異性受體，治療中需要為抗體標上同位素或毒素，但副作用也隨之增加。(3)信號傳導途徑治療：腫瘤的發生、發展與細胞增殖、凋亡等信號傳導通路中某一個環節密切相關。信號傳導最重要的分子之一是蛋白質酪氨酸激酶，針對后者開發靶向藥物成了抗癌藥物的研究熱點之一。目前已被美國FDA批準的小分子STI－571(Gleevec或Glivec)可特異性殺死腫瘤細胞。在過去的15年中，人們發現了多個可以穿入活細胞的小肽，用這些小肽攜帶外源物質進入細胞，效率非常之高。但是，目前這些方法還處于初步實驗，還有很多問題需要解決，如穿膜肽并非可以穿入所有細胞，其穿入機制也不明確，誘發免疫反應會干擾它在體內的療效等。(4)RNA干擾技術：RNA干擾(RNAinterference，RNAi)是一種由短的雙鏈RNA誘發的mRNA降解。這種現象發生在轉錄后水平，又稱為轉錄后基因沉默。RNAi只降解與之序列相應的單個內源基因的mRNA，具有很高的特異性與效率。接受了小干擾RNA基因藥物治療的移植瘤模型，可同時提高對化療藥物的敏感性。但是，RNAi的治療技術迄今沒有獲得廣泛應用，主要問題是RNAi不容易導入腫瘤組織，在體內的半衰期也比較短。(5)小分子靶向藥物：以蛋白酪氨酸激酶為靶點的新藥研發進展迅速。此激酶可催化ATP中γ-磷酸基轉移到多種蛋白質的酪氨酸殘基上，這在細胞生長、增殖和分化進程中具有重要作用。HerceptinTM(Genentech與Roche公司)是以酪氨酸激酶受體HER2/neu為靶點的人源化單克隆抗體，與多種化療藥物有相加或協同效應。GleevecTM(瑞士Novatis公司)是針對酪氨酸激酶BcrAbl的一種特異性抑制劑，對治療慢性髓樣白血病具有非常好的療效，已被FDA批準提前上市，用于治療費城染色體呈陽性的慢性髓樣白血病患者。Iressa(AstraZeneca公司)是針對EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制劑。2003年5月FDA批準用于經含鉑類或紫杉類方案化療失敗的晚期非小細胞肺癌，是第1個用于實體瘤治療的針對特定靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑。但是，小分子靶向藥物通常具有較大的毒副作用，而且存在明顯的個體差異，因而大部分小分子靶向藥物均在試驗性治療階段。(6)病毒載體靶向治療：近年研究發現，有幾種細胞可以攜帶病毒載體進行系統給藥治療。這些細胞包括巨噬細胞、T細胞、NK細胞、異體腫瘤細胞以及目前研究最熱的干細胞等。這些腫瘤趨化細胞可以感應腫瘤微環境發出的信號，具有追蹤腫瘤、傳遞基因的作用，但仍需要更深入地研究。與傳統方法相比，應用干細胞治療疾病具有毒性低、一次用藥有效、不需要完全了解疾病發病的確切機理等優點。但是，由于間充質干細胞主要來源于骨髓，在放化療后的病人難以大量擴增這類細胞。免疫細胞療法是向腫瘤患者輸入具有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發機體抗腫瘤免疫反應，從而達到治療效果的生物療法。其操作包括細胞在體外的傳代、擴增、修飾、篩選及經藥物或其他能改變細胞生物學行為的處理；經體外操作后的體細胞可用于腫瘤治療，也可用于腫瘤預防。體細胞免疫治療已成為腫瘤患者放、化療后輔助治療的重要手段之一，其對于促進患者免疫系統的重建、消除殘留病灶及骨髓凈化都具有良好效果。但是，免疫細胞療法目前處于初級階段，主要用于輔助治療，而患者反應不一，部分病人對此療法不敏感。上述抗腫瘤藥物和治療技術雖然具有一定療效，但是存在費用昂貴、抗腫瘤譜狹窄、副作用大等問題。因此，促使各國科技人員繼續尋找其它抗腫瘤藥物，其中，治療男性勃起功能障礙藥物西地那非被用于聯合其它抗腫瘤藥物使用，具有明顯療效。例如，西地那非(腹腔注射)聯合阿霉素(Doxorubicin)可以顯著抑制前列腺癌移植瘤在裸鼠的生長(PNAS雜志2010年107卷18202頁)，西地那非(口飼)聯合瑞戈非尼(regorafenib)能顯著抑制肝癌移植瘤在裸鼠的生長(J.Cell.Physiol雜志2015年230卷2281頁)。這些研究證明，西地那非主要是增加其它抗癌藥物對腫瘤的治療效果。但是，如果單獨使用西地那非則其抗腫瘤療效不明顯(正常劑量范圍：25-100mg)，與對照組無顯著差別(見上述論文)，其原因在于，上述研究沒有找到單獨使用西地那非治療腫瘤的有效劑量窗口，所使用西地那非的劑量不是有效的抗腫瘤劑量，以致單獨使用西地那非基本上沒有抗腫瘤功效。因此，亟需開發一種有效劑量的西地那非作為抗腫瘤藥物的應用。
技術實現思路
針對目前國內外抗腫瘤藥本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種低劑量西地那非作為抗腫瘤藥物的應用，其特征在于，所述西地那非的化學名稱為1?[4?乙氧基?3?[5?(6，7?二氫?1?甲基?7?氧代?3?丙基?1H?吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]?4?甲基哌嗪枸櫞酸鹽，所述西地那非的使用劑量為2～25mg。

【技術特征摘要】
1.一種低劑量西地那非作為抗腫瘤藥物的應用，其特征在于，所述西地那非的化學名稱為1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽，所述西地那非的使用劑量為2～25mg。2.根據權利要求1所述的一種低劑量西地那非作為抗腫瘤藥物的應用，其特征在于，所述西地那非的使用方式包括內服、注射和外用。3.根據權利要求1所述的一種低劑量西地那非作為抗腫瘤藥物的應用，其特征在于，所述西地那非為口服液、散劑、片劑、膠囊、針劑或軟膏。4.根據權利要求2所述的一種低...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉譽，
申請(專利權)人：廣州市東來生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44