一種制備鹽酸頭孢他美酯片劑組合物的方法技術

本發明專利技術公開了一種制備鹽酸頭孢他美酯片劑組合物的方法，屬于醫藥技術領域。其以鹽酸頭孢他美酯、可壓性淀粉、微晶纖維素102、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂為原料制得片劑組合物。經試驗發現，該片劑較現有技術相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，且穩定性好，高分子聚合物的含量隨著貯存時間的延長增加很少；同時，該組合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。

【技術實現步驟摘要】
本申請是申請人煙臺市華文欣欣醫藥科技有限公司、趙孔波提出的專利技術專利申請（專利技術名稱為：一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物，申請號為：2015102460574，申請日為：2015年5月15日）的分案申請。
本專利技術屬于醫藥
，涉及一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物，具體涉及一種鹽酸頭孢他美酯片劑組合物。
技術介紹
鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素。口服后在體內迅速被水解為有抗菌活性的頭孢他美發揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬(糞鏈球菌除外)、肺炎球菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、淋病奈瑟菌有很強的抗菌活性，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌活性明顯。對細菌產生的β-內酰胺酶穩定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣原體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。然而，由于其基本結構同已上市的許多半合成的β-內酰胺內抗生素一樣，鹽酸頭孢他美酯也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中引發速發型過敏反應，對患者危害極大。現有技術大多從提高含量、降低雜質等方面來提高其穩定性。研究證明，引發β-內酰胺類抗生素速發型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關。降低鹽酸頭孢他美酯原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩定性，使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克反應發生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優越的鹽酸頭孢他美酯化合物。
技術實現思路
本專利技術的專利技術目的在于提供一種鹽酸頭孢他美酯片劑組合物。為了完成本專利技術的目的，采用的技術方案為：本專利技術涉及一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物，其中所述的組合物由鹽酸頭孢他美酯、可壓性淀粉、微晶纖維素102、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂制成；所述的鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本專利技術的第一優選技術方案為：以重量份計，所述組合物由1.0-1.5重量份的鹽酸頭孢他美酯、0.5-1.5重量份的可壓性淀粉、1.0-1.5重量份的微晶纖維素102、0.3-0.4重量份的羧甲淀粉鈉、0.1-0.3重量份的羥丙纖維素、0.05-0.15重量份的山崳酸甘油酯、0.04-0.06重量份的硬脂酸鎂制成。本專利技術的第二優選技術方案為：以重量份計，所述組合物由1.25重量份的鹽酸頭孢他美酯、1.0重量份的可壓性淀粉、1.25重量份的微晶纖維素102、0.35重量份的羧甲淀粉鈉、0.2重量份的羥丙纖維素、0.1重量份的山崳酸甘油酯、0.05重量份的硬脂酸鎂制成。本專利技術的第三優選技術方案為：所述的組合物的制備方法包括以下步驟：1）原輔料處理：用振動分篩機將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、鹽酸頭孢他美酯過篩；2）稱量：根據處方稱量所有原輔料；3）混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率，開啟混合機混合25分鐘；4）選擇高速壓片機壓片，調節壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；5）包裝。本專利技術的第四優選技術方案為：所述步驟1）中可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過60目篩，羧甲淀粉鈉過120目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩。本專利技術的第五優選技術方案為：所述步驟3）中設置電機運轉頻率為200r/min。本專利技術組合物中的鹽酸頭孢他美酯晶體的制備方法包括以下步驟：取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的8倍的乙醚與乙醇組成的混合溶液，其中乙醚與乙醇的體積比為4:2.5，加熱至30-35℃；鹽酸頭孢他美酯原料藥溶清后，加入活性炭脫色，過濾；濾液加熱并保持溫度35-40℃，并滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶劑，二甲基甲酰胺和丙酮的體積比為2:1；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉速為50-75rmp攪拌下按1.5-3.5℃/min速度降溫至20-25℃，再在轉速30-45rmp攪拌下按0.5-1℃/min速度降溫至5-10℃，靜置5小時，過濾，洗滌，干燥得到白色結晶性粉末。固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型狀態也稱為“同質異晶”現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性質可能是不同的。對于理化性質不同的“同質異晶藥物”，在臨床上也可以表現出不同防治疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。由于鹽酸頭孢他美酯的基本結構同已上市的許多半合成的β-內酰胺內抗生素一樣，也會在臨床使用中引發速發型過敏反應，對患者危害極大。研究證明，引發β-內酰胺類抗生素速發型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關。然而現有技術大多從提高含量、降低雜質等方面來改善其穩定性，對其中的高分子聚合物含量并未提出任何改進。本專利技術人經過大量的試驗得到了一種不同于現有技術的鹽酸頭孢他美酯新晶型結構，并通過試驗，表明該新晶型結構不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的延長其高分子聚合物含量增加很少。同時，本專利技術人通過體外抗菌試驗，驚喜地發現，本專利技術所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現有技術報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。與現有技術相比，本專利技術具有如下優點：（1）本專利技術所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現有技術報道的鹽酸頭孢他美酯化合物，經試驗發現，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物較現有技術的鹽酸頭孢他美酯化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的延長其高分子聚合物含量增加很少；（2）本專利技術所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現有技術報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。附圖說明圖1為本專利技術實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯晶體的X-射線粉末衍射圖譜。具體實施方式下面通過具體實施例對本專利技術的
技術實現思路
作進一步詳細的說明，但并不因此而限定本專利技術的內容。實施例1：鹽酸頭孢他美酯晶體的制備取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的8倍的乙醚與乙醇組成的混合溶液，其中乙醚與乙醇的體積比為4:2.5，加熱至30-35℃；鹽酸頭孢他美酯原料藥溶清后，加入活性炭脫色，過濾；濾液加熱并保持溫度35-40℃，并滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶劑，二甲基甲酰胺和丙酮的體積比為2:1；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉速為50-75rmp攪拌下按1.5-3.5℃/min速度降溫至20-25℃，再在轉速30-45rmp攪拌下按0.5-1℃/min速度降溫至5-10℃，靜置5小時，過濾，洗滌，干燥得到白色結晶性粉末。制備得到的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99.99%。實施例2：鹽酸頭孢他美酯片的制備，步驟如下：處方：以重量份計制備方法：1）原輔料處理：用振動分篩機將可壓性淀粉、微晶纖維素1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備鹽酸頭孢他美酯片劑組合物的方法，其特征在于包括如下步驟：1）原輔料處理：用振動分篩機將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過60目篩，羧甲淀粉鈉過120目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩；2）稱量所有原輔料：以重量份計，1.25重量份的鹽酸頭孢他美酯、0.5重量份的可壓性淀粉、1.0重量份的微晶纖維素102、0.3重量份的羧甲淀粉鈉、0.1重量份的羥丙纖維素、0.05重量份的山崳酸甘油酯、0.04重量份的硬脂酸鎂；3）混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率200r/min，開啟混合機混合25分鐘；4）選擇高速壓片機壓片，調節壓力使片子能成型且硬度在4?9kgf，脆碎度不大于1%；5）包裝；所述的鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射圖如圖1所示，其制備方法如下：取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的8倍的乙醚與乙醇組成的混合溶液，其中乙醚與乙醇的體積比為4:2.5，加熱至30?35℃；鹽酸頭孢他美酯原料藥溶清后，加入活性炭脫色，過濾；濾液加熱并保持溫度35?40℃，并滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶劑，二甲基甲酰胺和丙酮的體積比為2:1；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉速為50?75rmp攪拌下按1.5?3.5℃/min速度降溫至20?25℃，再在轉速30?45rmp攪拌下按0.5?1℃/min速度降溫至5?10℃，靜置5小時，過濾，洗滌，干燥得到白色結晶性粉末。...

【技術特征摘要】
1.一種制備鹽酸頭孢他美酯片劑組合物的方法，其特征在于包括如下步驟：1）原輔料處理：用振動分篩機將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過60目篩，羧甲淀粉鈉過120目篩，鹽酸頭孢他美酯過80目篩；2）稱量所有原輔料：以重量份計，1.25重量份的鹽酸頭孢他美酯、0.5重量份的可壓性淀粉、1.0重量份的微晶纖維素102、0.3重量份的羧甲淀粉鈉、0.1重量份的羥丙纖維素、0.05重量份的山崳酸甘油酯、0.04重量份的硬脂酸鎂；3）混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率200r/min，開啟混合機混合25分鐘；4）選擇高速壓片機壓片，調節壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；5）包裝；所述的鹽酸頭孢他美...

【專利技術屬性】
技術研發人員：趙孔波，
申請(專利權)人：煙臺市華文欣欣醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37