一類吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其醫藥用途制造技術

一類吡咯并[2，1?f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其醫藥用途，該類化合物屬于新結構化合物，合成方法操作安全性高，反應條件溫和，適用于工業化生產。通過對BTK激酶的活性及選擇性的測試，以及對白血病細胞系體外增殖活性的測試，證實本發明專利技術公開的化合物對BTK激酶具有選擇性的不可逆抑制作用，對白血病細胞具有不同程度的抑制作用。經測定，該類化合物還對膠原誘導大鼠關節炎（rCIA）模型有較好的抗關節炎活性，本發明專利技術化合物可用于制備治療關節炎或白血病的藥物。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥化學領域，具體涉及一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物及其醫藥用途。
技術介紹
Bruton酪氨酸激酶(BrutonTyrosinekinase,BTK)是一種非受體酪氨酸激酶，屬于Tec家族成員，主要表達于B細胞，是B細胞信號通路的重要因子，影響機體內B細胞的發育與成熟。在免疫系統中，B細胞可以識別抗原，向T細胞遞呈抗原，協助T細胞激活；B細胞還可以制造自身抗體(RF，CCP)和分泌炎癥因子(IL-6，IFN，TNF)加速疾病進程。BTK是B細胞行使免疫功能的關鍵因子，對B細胞的分化、發育、增殖、凋亡過程極為重要，抑制BTK能有效阻滯惡性B細胞的遷移和粘附，并導致B細胞的凋亡，因此BTK是B細胞相關腫瘤如血液瘤和淋巴瘤的有效靶點。BTK在炎癥反應中也扮演重要的角色，與人中性粒細胞、單核細胞以及巨噬細胞等免疫細胞功能均有關聯。此外，BTK還參與過敏反應的過程，在肥大細胞參與的IgE介導的過敏反應中行使主要功能。2013年11月13日，FDA批準了全球首個用于治療套細胞淋巴瘤(MCL)的小分子BTK抑制劑Ibrutinib上市，Ibrutinib還被相繼批準用于慢性淋巴細胞白血癥(CLL)和Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)。根據ThomsonPharma數據庫信息，截止2015年底，多種結構類型的小分子BTK抑制劑已在研發，與BTK靶點治療藥物有關的國際PCT專利申請數量有近100件，其中進入中國的申請有近40件。目前處于臨床II期有4個(分別為Spebrutinib(CC-292，AVL-292)，ONO-4059,ACP-196和HM-71224)；處于臨床I期有3個(MSC-2364447,PRN1008和BGB-3111)，結構信息均未知。另外還有多個被廣泛報道的化合物，如RN-486,CGI-1746和GC-0834。BTK對B細胞的發育和生物功能的作用至關重要，開發BTK抑制劑將能有效治療血液瘤，淋巴瘤以及自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎，多樣性硬化癥，以及紅斑狼瘡)。但是目前BTK抑制劑的價值并未被完全開發，且臨床適應癥較為狹窄，因此需要繼續研發高選擇性,高生物活性，低毒性的BTK抑制劑。
技術實現思路
為了克服上述現有技術的不足，本專利技術的目的是提供一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物及其醫藥用途，用于一類結構新穎的BTK不可逆抑制劑，且通過對BTK激酶活性及BTK激酶的選擇性的測定，證實化合物對BTK激酶活性具有明顯的不可逆抑制作用，對BTK的抑制具有明顯的選擇性，通過對白血病細胞系的體外細胞增殖測定，顯示本專利技術公開的化合物對白血病細胞具有不同的抑制作用。經測定，該類化合物還對膠原誘導大鼠關節炎(rCIA)模型有較好的抗關節炎活性。為了實現上述目的，本專利技術采用的技術方案是：一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物，該化合物的結構式(Ⅰ)如下所示：其中：X選自O，NH；Y選自CH，N；RingA選自進一步，所述的化合物(I)的類似物如下：一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物的制備方法，該化合物(I)的合成路線如下所示：其中，X，Y，RingA與通式(I)中的限定相同；詳細步驟如下：a)2-氰基吡咯與氫化鈉，氯胺以二甲基甲酰胺為溶劑在室溫下反應24小時得化合物II；b)：化合物II在氫氧化鉀的水溶液中室溫反應12小時得化合物III；c)：化合物III在吡啶為溶劑的條件下與二氧雜環乙烷，氯甲酸乙酯在110℃反應2小時得化合物IV；d)：化合物IV在乙醇為溶劑的條件下與乙醇鈉在80℃反應2小時得化合物V；e)：化合物V在二異丙基乙胺(DIPEA)為催化劑的條件下與三氯氧磷在120℃反應48小時得化合物VI；f)：化合物VI在甲醇，四氫呋喃為混合溶劑的條件下，經碳酸鉀催化與化合物VII在50℃反應10-18小時取代得化合物VIII；g)：化合物VIII與4-(4-甲基哌嗪)苯胺在三氟乙酸，叔丁醇為溶劑的條件下在100℃反應10-18小時得化合物IX；h)：化合物IX在鋅粉，乙酸，甲醇，四氫呋喃的反應條件下，室溫還原反應24小時得化合物X；i)：化合物X與丙烯酰氯在哌啶，四氫呋喃的溶劑體系下室溫反應6-8小時得目標產物I。所述的一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物在制備治療關節炎或白血病藥物中的應用。本專利技術的有益的技術效果：該類化合物是一類新的能夠作為BTK抑制劑的化合物，且通過對BTK激酶活性及BTK激酶的選擇性的測定，證實本專利技術公開的化合物對BTK激酶活性具有明顯的不可逆抑制作用，對BTK的抑制具有明顯的選擇性。通過對白血病細胞系的體外細胞增殖測定，顯示本專利技術公開的化合物對白血病細胞具有不同的抑制作用。經測定，該類化合物還對膠原誘導大鼠關節炎(rCIA)模型有較好的抗關節炎活性。因此，本專利技術化合物可用于制備治療關節炎或白血病的藥物。附圖說明圖1本專利技術代表化合物(5)對BTK及相關通路蛋白的抑制活性。圖2本專利技術代表化合物(5)對BTK的抑制具有時間依賴性。圖3膠原誘導大鼠關節炎(rCIA)模型的體內活性測定：(a)關節炎指數(b)體重指數(c)胸腺指數和(d)脾臟指數。具體實施例以下結合實施例對本專利技術進一步敘述。實施例1吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(1)的制備白色結晶粉末，M.P.186-188℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.17(1H,s),9.02(1H,s),8.67(1H,s),7.15-7.34(2H,m),6.45-6.96(6H,m),6.64(1H,d),6.51(1H,m),6.17-6.25(2H,m),6.02(1H,d,J＝15.6Hz),5.51(1H,d,J＝6.8Hz),4.43(2H,t),3.39(2H,t),2.38(2H,t),2.27(3H,s),1.64(2H,m)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,161.6,149.5,142.8,139.7,136.8,131.2,129.9,128.6,126.9,122.8,118.2,113.7,111.9,110.3,108.2,100.8,86.6,58.5,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.forC26H28N8O[M+H]+,468.2386；found,468.2392.實施例2吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(2)的制備白色結晶粉末，M.P.165-167℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.33(1H,s),9.25(1H,s),8.79(1H,s),7.19-7.38(2H,m),6.44-6.95(6H,m),6.66(1H,d),6.53(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.02(1H,d,J＝12.5Hz),5.50(1H,d,J＝8.7Hz),3.46(4H,t),2.38(4H,t),2.26(3H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,161.6,14本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一類吡咯并[2,1?f][1,2,4]三嗪母核化合物，其特征在于，該化合物的結構式(Ⅰ)如下所示：其中：X選自O，NH；Y選自CH，N；Ring?A選自

【技術特征摘要】
1.一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物，其特征在于，該化合物的結構式(Ⅰ)如下所示：其中：X選自O，NH；Y選自CH，N；RingA選自2.根據權利要求1所述的一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物，其特征在于，所述的化合物(I)的類似物如下：3.一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物的制備方法，其特征在于，該化合物(I)的合成路線如下所示：其中，X，Y，RingA與通式(I)中的限定相同；詳細步驟如下：a)2-氰基吡咯與氫化鈉，氯胺以二甲基甲酰胺為溶劑在室溫下反應24小時得化合物II；b)：化合物II在氫氧化鉀的水溶液中室溫反應12小時得化合物III；c)：化合物III在吡啶為溶劑的條件下與二氧雜環乙烷，氯甲酸乙酯在110℃反應2小時得化合物IV；d)...

【專利技術屬性】
技術研發人員：梁承遠，賈敏一，田丹妮，孫涵，
申請(專利權)人：陜西科技大學，
類型：發明
國別省市：陜西;61