治療和預(yù)防乙型肝炎病毒感染的新的二氫喹嗪酮類制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了具有以下通式的新的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所述，以及或其可藥用鹽、或?qū)τ钞悩?gòu)體、或非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明專利技術(shù)還包括包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物的方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】本專利技術(shù)涉及可用于哺乳動(dòng)物的治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且特別涉及可用于治療HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制劑。專利
本專利技術(shù)涉及具有藥物活性的新的二氫喹嗪酮類化合物、它們的制造、包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的潛在用途。本專利技術(shù)涉及式I的化合物，其中R1至R6如以下所述，或涉及其可藥用鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分雙鏈DNA病毒。緊湊3.2kbHBV基因組由四個(gè)重疊的開(kāi)放讀框(ORF)組成，其編碼核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。PolORF是最長(zhǎng)的并且包膜ORF位于其內(nèi)，而X和核ORF與PolORF重疊。HBV的生命周期具有兩個(gè)主要事件：1)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)由松環(huán)(RCDNA)的生成，和2)前基因組RNA(pgRNA)逆轉(zhuǎn)錄以生成RCDNA。在宿主細(xì)胞感染之前，HBV基因組作為RCDNA存在于病毒子內(nèi)。已經(jīng)確定HBV病毒子能夠通過(guò)非特異性結(jié)合至在人肝細(xì)胞表面上存在的帶負(fù)電荷蛋白聚糖(Schulze，A.，P.Gripon&S.Urban.Hepatology，46，(2007)，1759-68)和經(jīng)由HBV表面抗原(HBsAg)特異性結(jié)合至肝細(xì)胞牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)受體(Yan，H.等人，JVirol，87，(2013)，7977-91)而進(jìn)入到宿主細(xì)胞中。一旦病毒子已進(jìn)入細(xì)胞，病毒核和包被的RCDNA通過(guò)宿主因子經(jīng)由核定位信號(hào)，通過(guò)Impβ/Impα核轉(zhuǎn)運(yùn)受體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中。在細(xì)胞核內(nèi)部，宿主DNA修復(fù)酶將RCDNA轉(zhuǎn)化為cccDNA。cccDNA充當(dāng)所有病毒mRNA的模板并由此負(fù)責(zé)在感染個(gè)體中的HBV持久性。由cccDNA生成的轉(zhuǎn)錄物被分成兩類：前基因組RNA(pgRNA)和次基因組RNA。次基因組轉(zhuǎn)錄物編碼三種包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA編碼前核、核和Pol蛋白(Quasdorff，M.&U.Protzer.JViralHepat，17，(2010)，527-36)。HBV基因表達(dá)或HBVRNA合成的抑制導(dǎo)致HBV病毒復(fù)制和抗原生成的抑制(Mao，R.等人，PLoSPathog，9，(2013)，e1003494；Mao，R.等人，JVirol，85，(2011)，1048-57)。例如，IFN-α顯示通過(guò)減少?gòu)腍BV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)微型染色體的pgRNA和次基因組RNA的轉(zhuǎn)錄而抑制HBV復(fù)制和病毒HBsAg生成。(Belloni，L.等人，JClinInvest，122，(2012)，529-37；Mao，R.等人，JVirol，85，(2011)，1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化，然后輸出至細(xì)胞質(zhì)用于翻譯。在細(xì)胞質(zhì)中，新病毒子的組裝被引發(fā)并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹，以使能夠出現(xiàn)pgRNA經(jīng)由單鏈DNA中間體逆轉(zhuǎn)錄為RCDNA。含有RCDNA的成熟核殼體被細(xì)胞質(zhì)粒以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV顆粒接著通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)膜處芽殖而釋放(Locarnini，S.SeminLiverDis，(2005)，25Suppl1，9-19)。令人感興趣的是，也生成非感染性顆粒，其在數(shù)量上極大地多于感染性病毒子。這些空的、包封的顆粒(L、M和S)被稱為亞病毒顆粒。重要地，由于亞病毒顆粒與感染性顆粒具有相同的包膜蛋白，已經(jīng)推測(cè)它們充當(dāng)宿主免疫系統(tǒng)的誘餌并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3個(gè)不同起始密碼子的單個(gè)ORF表達(dá)。所有三種蛋白在它們的C-末端共享226aa序列、S-結(jié)構(gòu)域。M和L分別具有另外的pre-S結(jié)構(gòu)域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-結(jié)構(gòu)域具有HBsAg表位(Lambert，C.&R.Prange.VirolJ，(2007)，4，45)。病毒感染的控制需要宿主先天免疫系統(tǒng)的密切監(jiān)視，其可以在感染后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)對(duì)關(guān)于病毒的初始生長(zhǎng)的影響產(chǎn)生響應(yīng)，并且限制慢性和持久感染的發(fā)展。盡管有可用的基于IFN和核苷(核苷酸)類似物的當(dāng)前治療，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范圍內(nèi)的主要健康問(wèn)題，其涉及估算為3億5千萬(wàn)慢性攜帶者，他們具有更高的肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。響應(yīng)于HBV感染的由肝細(xì)胞和/或肝內(nèi)免疫細(xì)胞分泌的抗病毒細(xì)胞因子在被感染肝的病毒清除中起關(guān)鍵作用。然而，由于病毒采用的多種逃避策略來(lái)抵消宿主細(xì)胞識(shí)別系統(tǒng)和隨后的抗病毒響應(yīng)，慢性感染的患者僅顯示出弱的免疫響應(yīng)。許多觀察結(jié)果顯示若干HBV病毒蛋白可以通過(guò)干擾病毒識(shí)別信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)并隨后干擾干擾素(IFN)抗病毒活性而抵消最初的宿主細(xì)胞響應(yīng)。其中，HBV空亞病毒顆粒(SVP，HBsAg)的過(guò)度分泌可以參與在慢性感染患者(CHB)中觀察到的免疫耐受狀態(tài)的維持。持續(xù)暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以導(dǎo)致HBV-特異性T細(xì)胞缺失或?qū)е逻M(jìn)行性的功能受損(Kondo等人，JournalofImmunology(1993)，150，4659-4671；Kondo等人，JournalofMedicalVirology(2004)，74，425-433；Fisicaro等人，Gastroenterology，(2010)，138，682-93；)。此外，HBsAg已被報(bào)道通過(guò)直接相互作用而抑制免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞(DC)和自然殺傷(NK)細(xì)胞的功能(OpdenBrouw等人，Immunology，(2009b)，126，280-9；Woltman等人，PLoSOne，(2011)，6，e15324；Shi等人，JViralHepat.(2012)，19，e26-33；Kondo等人，ISRNGasteroenterology，(2013)，ArticleID935295)。HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的預(yù)后和治療響應(yīng)的顯著生物標(biāo)志物。然而HBsAg損失和血清轉(zhuǎn)化的實(shí)現(xiàn)在慢性感染患者中很少觀察到，仍然是治療的終極目標(biāo)。當(dāng)前療法如核苷(核苷酸)類似物是抑制HBVDNA合成但不針對(duì)降低HBsAg水平的分子。核苷(核苷酸)類似物，即使采用延長(zhǎng)的治療，已顯示與天然觀察到的那些相當(dāng)?shù)腍BsAg清除率(在-1％-2％之間)(Janssen等人，Lancet，(2005)，365，123-9；Marcellin等人，N.Engl.J.Med.，(2004)，351，1206-17；Buster等人，Hepatology，(2007)，46，388-94)。因此，在CHB患者中，靶向于HBsAg連同HBVDNA水平可以顯著地改善CHB患者的免疫再激活和緩解(Wieland，S.F.&F.V.Chisari.JVirol，(2005)，79，9369-80；Kumar等人，JVirol，(2011)，85，987-95；Woltman等人，PLoSOne，(2011)，6，e15324；OpdenBrouw等人，Immunology，(2009b)，126，280-9)。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)涉及新的式(I)化合物其中X是氧或N-R7；Y是CH2或C(O)；R1是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是氫；鹵素；C1-6烷基，其本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式(I)化合物其中X是氧或N?R7；Y是CH2或C(O)；R1是氫、鹵素、C1?6烷基或C1?6烷氧基；R2是氫；鹵素；C1?6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；或C1?6烷氧基；R3是氫；鹵素；C1?6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；氰基；嗎啉基；吡咯烷基；或R8?O?，其中R8是C1?6烷基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或多次：氟、C1?6烷氧基、C1?6烷基磺酰基、氰基、C3?7環(huán)烷基、C1?6烷基氨基、二C1?6烷基氨基、羥基、苯基、吡咯烷基或四氫吡喃基；R4是氫、鹵素或C1?6烷基；R5是氫；C1?6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；C1?6烷氧基；C3?7環(huán)烷基或C3?7環(huán)烷基?CxH2x?；R6是氫；C1?6烷基磺酰基；羥基；1H?四唑?5?基；C1?6烷基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或多次：氟、C3?7環(huán)烷基、羧基?CxH2x?、苯基、羥基、C1?6烷氧基、氨基、C1?6烷基氨基或二C1?6烷基氨基；R7是氫或C1?6烷基；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或兩次；或其可藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。...

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2014.05.13 CN PCT/CN2014/077354;2015.03.18 CN PCT/1.式(I)化合物其中X是氧或N-R7；Y是CH2或C(O)；R1是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是氫；鹵素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；或C1-6烷氧基；R3是氫；鹵素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；氰基；嗎啉基；吡咯烷基；或R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或多次：氟、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、羥基、苯基、吡咯烷基或四氫吡喃基；R4是氫、鹵素或C1-6烷基；R5是氫；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；C1-6烷氧基；C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基-CxH2x-；R6是氫；C1-6烷基磺酰基；羥基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或多次：氟、C3-7環(huán)烷基、羧基-CxH2x-、苯基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；R7是氫或C1-6烷基；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或兩次；或其可藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中X是氧或N-R7；Y是CH2或C(O)；R1是氫或鹵素；R2是氫、鹵素或C1-6烷氧基；R3是R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或兩次：C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基或苯基；R4是氫；R5是C1-6烷基，其是未取代的或被三氟甲基取代一次或兩次；或C3-7環(huán)烷基；R6是氫；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或兩次：苯基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、二C1-6烷基氨基；羥基；1H-四唑-5-基或C1-6烷基磺酰基；R7是氫或C1-6烷基；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或兩次；或其可藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。3.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中X是氧或N-R7；Y是CH2或C(O)；R1是氫或氯；R2是氫、甲氧基或氯；R3是R8-O-，其中R8是甲基、乙基、丙基、異丁基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或兩次：甲氧基、環(huán)丙基或苯基；R4是氫；R5是乙基、異丙基、三氟甲基甲基、叔丁基或環(huán)丁基；R6是氫；甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或兩次：苯基、羥基、甲氧基、羧基、二甲基氨基；羥基；1H-四唑-5-基或甲基磺酰基；R7是氫或甲基；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或兩次；或其可藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R1是氫。5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R2是C1-6烷氧基或鹵素。6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R2是甲氧基或氯。7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R3是R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或兩次：C1-6烷氧基或苯基。8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R3是R8-O-，其中R8是甲基或丙基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或兩次：甲氧基或苯基。9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R5是C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或兩次；或C3-7環(huán)烷基。10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R5是乙基或異丙基。11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R6是氫；甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次或兩次：苯基、羥基、甲氧基、羧基、二甲基氨基；羥基；1H-四唑-5-基或甲基磺酰基。12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R6和R7與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或兩次。13.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X是氧、NH或N(C1-6烷基)；Y是CH2或C(O)；R1是氫；R2是C1-6烷氧基或鹵素；R3是R8-O-,其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次：苯基或C1-6烷氧基；R4是氫；R5是C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R6是C1-6烷基磺酰基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被C1-6烷氧基取代一次；或其可藥用鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。14.如權(quán)利要求1、2或13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是氧、NH或N(CH3)；Y是CH2或C(O)；R1是氫；R2是甲氧基或氯；R3是R8-O-，其中R8是甲基、乙基、丙基或異丁基，其是未取代的或被下述基團(tuán)取代一次：苯基或甲氧基；R4是氫；R5是乙基、異丙基、叔丁基或環(huán)丁基；R6是甲基磺酰基；1H-四唑-5-基；甲基；或異丙基，其被甲氧基取代一次；或其可藥用鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。15.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，選自：N-芐基-9-芐氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基-2-氧代-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基磺酰基-2-氧代-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-6-乙基-N-(2-羥基乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-6-乙基-N-(2-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-仲丁基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；9-芐氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-異羥肟酸；9-芐氧基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊松，韓興春，王占國(guó)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：豪夫邁·羅氏有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：瑞士;CH