本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種福沙匹坦衍生物、合成和在長效制劑中的用途。本發(fā)明專利技術(shù)涉及式（）化合物及其鹽、N-氧化物、季銨和立體異構(gòu)體，其中R1—R8按權(quán)利要求書中定義。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及制備式（）化合物的中間體和方法。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及式（）化合物作為藥物的用途，特別是用于預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及有機化學(xué)，特別是前體藥物和藥物制劑。
技術(shù)介紹
福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitantdimeglumine)由默克公司研制，和該公司另一個藥物阿瑞匹坦(Aprepitant)在臨床上均作為一種腦瘤治療的輔助用藥，用于預(yù)防化療引起的急性和延遲性惡心、嘔吐。福沙匹坦和阿瑞匹坦屬于神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑即P物質(zhì)拮抗劑，主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號發(fā)揮作用。NK-1受體是速激肽(NKA)P物質(zhì)(SP)的結(jié)合位點，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動物試驗證明SP能誘發(fā)嘔吐，而特異性阻斷該受體的藥物能預(yù)防所有致吐刺激物(包括順鉑)導(dǎo)致的嘔吐。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的前體藥物，注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦于2003年3月獲得FDA咨詢委員會的批準(zhǔn)推薦，2003年中期正式獲準(zhǔn)上市。但由于阿瑞匹坦的水溶性不好，使其在靜脈滴注的應(yīng)用上有所局限，在這樣情況下，默克公司推出了注射用福沙匹坦二甲葡胺。2008年福沙匹坦二甲葡胺獲得FDA上市許可。福沙匹坦二甲葡胺在臨床上作為一種腦瘤治療的輔助用藥，用于預(yù)防化療引起的急性和延遲性惡心、嘔吐。75%以上的化療藥物均會導(dǎo)致不同程度的惡心、嘔吐，自1987年高選擇性5-羥色胺3受體拮抗劑的問世揭開了止吐治療嶄新的一頁。因懼怕藥物引起的惡心嘔吐目前仍為患者拒絕化療的重要因素之一。嚴(yán)重惡心嘔吐導(dǎo)致患者的依從性差。當(dāng)患者的依從性是問題時，長效劑量的劑型是一個可能的解決方案，其中單次給藥導(dǎo)致在延長的時期內(nèi)持續(xù)釋放藥物。這種劑型簡化了患者需要遵守的給藥方案，因此降低了使用更精確給藥方案時出現(xiàn)的不依從的可能性。這些劑型中的一種是貯庫(depot)制劑，其能以各種途徑給藥，包括肌內(nèi)注射。制備出貯庫劑量注射劑，以提供從給藥部位緩慢吸收藥物，通常每次可在患者全身保持治療水平數(shù)日或數(shù)周。本專利技術(shù)的一個目的是提供阿瑞匹坦衍生物和制劑，其在有效用于治療哺乳動物(包括人)的濃度下在持續(xù)的時間期間內(nèi)遞送該藥物。這些阿瑞匹坦形式和制劑必須是安全的，即具有最小的副作用并具有適當(dāng)?shù)乃幬飫恿W(xué)分布。本專利技術(shù)的一個目的是提供阿瑞匹坦衍生物和制劑，其相對于當(dāng)前可利用的制劑能改善一或多種下列的藥物動力學(xué)參數(shù)：較長的半衰期、增加分布容量、延長藥物釋放、持久的血漿濃度或較長的作用持續(xù)時間。本專利技術(shù)的一個目的是提供與當(dāng)前可利用的劑型相比時為高負荷劑量的阿瑞匹坦衍生物和制劑。本專利技術(shù)的一個目的是提供阿瑞匹坦的化學(xué)穩(wěn)定的衍生物。本專利技術(shù)的另一個目的是提供阿瑞匹坦的化學(xué)穩(wěn)定制劑。本專利技術(shù)還有一個目的是提供阿瑞匹坦的可溶性衍生物。本專利技術(shù)的一個目的是將要給予的阿瑞匹坦的劑數(shù)最小化。本專利技術(shù)的一個目的是提供允許快速濃注的瑞匹坦衍生物或制劑。本專利技術(shù)的另一個目的是在患者中提供瑞匹坦的貯庫。本專利技術(shù)的一個目的是提供能降低嘔吐出現(xiàn)的瑞匹坦衍生物和制劑。本專利技術(shù)的一個目的是提供可增加細胞內(nèi)瑞匹坦?jié)舛鹊陌⑷鹌ヌ寡苌锖椭苿?br>技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人驚奇地發(fā)現(xiàn)某些具有令人關(guān)注的溶解度分布的福沙匹坦衍生物在某些親脂性溶劑中呈現(xiàn)出有價值的高溶解度。特別是，本專利技術(shù)的某些福沙匹坦衍生物高度適合于脂類制劑和可注射貯庫制劑。這些制劑甚至在給藥后2個月內(nèi)都呈現(xiàn)出有效的血漿濃度。另外，本專利技術(shù)以對患者和臨床人員均方便給藥的方式達到這種最終所要求的增加藥物負荷和延長遞送。本專利技術(shù)涉及一種式(I)化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構(gòu)體：（）其中：R1是氫或C1-6烷基；R2是甾烷基或選自下列的基團符號代表C2-6亞烷基；R3、R4和R5各自獨立是C6-18烷基或甾烷基；R6、R7和R8各自獨立是C1-6烷基。本專利技術(shù)還涉及制備式(I)化合物、其鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式的方法，并涉及這些制備方法中使用的中間體。本專利技術(shù)還涉及用作藥物的式(I)化合物本身、其鹽、N-氧化物、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。本專利技術(shù)還涉及藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的本文特定的式(I)化合物。本專利技術(shù)進一步涉及以上提及的化合物、組合物和藥用組合物用于預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的藥物。或者換句話表達，本專利技術(shù)涉及用于預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的化合物、組合物和藥用組合物。類似地，本專利技術(shù)涉及一種用于預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的方法，通過給予需要其的患者有效量的本文所述的化合物、組合物和藥用組合物。本專利技術(shù)還涉及一種改善阿瑞匹坦親脂性或延長阿瑞匹坦釋放或藥理學(xué)活性的方法，該方法包括將阿瑞匹坦轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本專利技術(shù)進一步涉及式(VI)化學(xué)基團作為引入基團的用途(VI)其中R1和R2各自按以上定義；和波浪線(表示)代表與藥物的氮原子的結(jié)合。專利技術(shù)詳述本專利技術(shù)涉及一種式(I)化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構(gòu)體：（）其中：R1是氫或C1-6烷基；R2是甾烷基或選自下列的基團符號代表C2-6亞烷基；R3、R4和R5各自獨立是C6-18烷基或甾烷基；R6、R7和R8各自獨立是C1-6烷基。除另有說明，如上文和下文中所用時，采用下列定義。本文所用的作為基團或部分基團的“C1-4烷基”定義為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。“C1-6烷基”包括C1-4烷基基團及其具有5或6個碳原子的更高級的同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。C1-6烷基中關(guān)注的是C1-4烷基。作為基團或部分基團的“C6-18烷基”定義為具有6-18個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如庚烷基、辛烷基、壬烷基、癸烷基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、4，8-二甲基十六烷基、4-乙基-11-甲基十五烷基、5-丁基十二烷基等。C3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的全稱。術(shù)語“C2-6亞烷基”定義與對應(yīng)的“C2-6烷基”相同，但是是二價而非一價。這樣，二價C2-6烷基定義為具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基團，如1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或1，3-亞丙基、1，2-丙二基或1，2-亞丙基、1，4-丁二基或1，4-亞丁基、1，3-丁二基或1，3-亞丁基、1，2-丁二基或1，2-亞丁基、1，5-戊二基或1，5-亞戊基、1，6-己二基或1，6-亞己基等，還包括亞烷基基團，如亞乙基、亞丙基等。術(shù)語“甾烷基”指甾類和甾醇基團二者，其與式(I)化合物的氧或碳原子結(jié)合，這種情況可能是，通過4-環(huán)甾烷結(jié)構(gòu)中的帶有羥基的特定碳原子結(jié)合，所述羥基不出現(xiàn)于式(I)化合物末端。術(shù)語“甾類”指多環(huán)化合物，其具有共同的母核，其為稠合的、還原的17-碳原子環(huán)系，式(VII)的環(huán)戊烷多氫菲。（）在一實施方案中，甾類基團具有兩個甲基和與母核連接的脂族側(cè)鏈。在一實施方案中，甾類基團是式(VIII)基團，其中波浪線代表連接到式(I)化合物中的鍵。（）術(shù)語“甾醇”指在C-3上帶有羥基的甾類并且骨架大多為膽甾烷。另外的碳原子可存在于側(cè)鏈中。特別是，術(shù)語“甾烷基”包括以下化合物的基團形式：阿多甾醇；膽骨化醇類，如羥膽鈣化醇(骨化二醇、二羥膽鈣本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
式（）化合物及其鹽、N?氧化物、季銨鹽和立體異構(gòu)體:（）其中：R1是氫或C1?6烷基R2是甾烷基或選自下列的基團符號???????代表C2?6亞烷基；R3、R4和R5各自獨立是C6?18烷基或甾烷基；R6、R7和R7各自獨立是C1?6烷基。
【技術(shù)特征摘要】
1.式（）化合物及其鹽、N-氧化物、季銨鹽和立體異構(gòu)體:（）其中：R1是氫或C1-6烷基R2是甾烷基或選自下列的基團符號代表C2-6亞烷基；R3、R4和R5各自獨立是C6-18烷基或甾烷基；R6、R7和R7各自獨立是C1-6烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是甾烷基或選自下列的基團：。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是甾烷基或基團；該基團中R3是甾烷基。4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中所述甾烷基是膽甾烷基。5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R1是乙基。6.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物的鹽，其中R1是氫且所述的鹽是一鈉鹽。7.一種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效量的權(quán)利要求1-6中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中該藥用組合物靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、病灶內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)脊椎注射、經(jīng)骨髓輸液或經(jīng)皮給予。9.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作為藥物。10.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備預(yù)防或治療化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的藥物的用途。11.一種預(yù)防或治療化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的方法，其包括給予需要此種預(yù)防或治療的患者有效量的權(quán)利要求1-6中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.一種制備權(quán)利要求1-6中任一項的式（I）化合物或其藥學(xué)上可接...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陸華龍，
申請(專利權(quán))人：陜西合成藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：陜西;61
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。