三環(huán)化合物以及JAK抑制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)可提供一種具有JAK抑制作用，特別是對(duì)自身免疫疾病、炎癥性疾病、過敏性疾病的預(yù)防、治療或改善有用的新的三環(huán)化合物。本發(fā)明專利技術(shù)涉及式(I)、式(II)或式(III)(A1、A2、A3是指環(huán)己烷?1,4?二基等，L1、L2、L3是指亞甲基等，X1、X3是指O或NH，R1、R3是指氰基C1?6鹵代烷基等，R2是指芳香族雜環(huán)基。)所表示的新的三環(huán)化合物、該化合物的互變異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可允許的鹽或它們的溶劑合物。[化1]

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及顯示出JAK抑制作用的新的三環(huán)化合物。
技術(shù)介紹
JAK(Januskinase)家族是酪氨酸激酶的一種，已知有JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk(Tyrosinekinase)2這4個(gè)種類，通過對(duì)STATs(signaltransducersandactivatorsoftranscription)進(jìn)行磷酸化而在細(xì)胞因子信號(hào)的傳導(dǎo)中起到重要的作用。根據(jù)JAK1敲除小鼠和JAK1缺損細(xì)胞的分析，JAK1顯示出與受IFN(干擾素，Interferon)α、IFNβ、IFNγ、IL(白細(xì)胞介素，Interleukin)-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15等多種受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)(非專利文獻(xiàn)1)。因此，通過控制這些受信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答，預(yù)計(jì)可進(jìn)行自身免疫疾病或器官移植時(shí)的急性以及慢性排異這樣的與巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的激活相關(guān)的疾病的治療。根據(jù)JAK2敲除小鼠和JAK2缺損細(xì)胞的分析，JAK2顯示出與受EPO(紅細(xì)胞生成素，Erythropoietin)、TPO(促血小板生成素，Thrombopoietin)、IFNγ、IL-3、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，GranulocyteMacrophagecolony-stimulatingFactor)等多種受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)(非專利文獻(xiàn)2、3、4)。認(rèn)為這些信號(hào)傳導(dǎo)與骨髄中的紅細(xì)胞、血小板等前體細(xì)胞的分化有關(guān)。另外，暗示了在JAK2的617號(hào)堿基的纈氨酸被苯丙氨酸所取代的情況下，與骨髄增生性疾病相關(guān)(非專利文獻(xiàn)2)。因此，利用控制通過這些機(jī)理的骨髄前體細(xì)胞的分化，預(yù)計(jì)可治療慢性骨髄增生性疾病。JAK3在受IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等多種受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中通過與共有γ鏈進(jìn)行非共價(jià)結(jié)合的聚集來起到重要的作用(非專利文獻(xiàn)5、6)。另外，在稱為X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病(XSCID)的免疫缺陷病的患者群體中，發(fā)現(xiàn)了JAK3蛋白質(zhì)水平的下降、或者共有γ鏈的基因缺損。這暗示了免疫抑制是由于阻斷受JAK3介導(dǎo)的信號(hào)通路而產(chǎn)生的(非專利文獻(xiàn)7以及8)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，JAK3不僅在B-以及T-淋巴細(xì)胞的成熟中起到重要的作用，還顯示出對(duì)T-淋巴細(xì)胞的功能維持也很重要。因此，利用控制通過該機(jī)理的免疫應(yīng)答，預(yù)計(jì)可治療器官移植時(shí)的排異或自身免疫疾病這樣的與T-淋巴細(xì)胞的增殖異常相關(guān)的疾病。另外，在白血病和淋巴瘤、大多實(shí)體癌的癌細(xì)胞中,JAK或STATs被持續(xù)激活(非專利文獻(xiàn)9)。由此預(yù)計(jì)JAK抑制藥可通過抑制癌細(xì)胞的增殖來治療癌和白血病。另外，作為JAK抑制劑的CP-690、550在臨床試驗(yàn)中對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及銀屑病顯示出病情改善效果(非專利文獻(xiàn)10以及11)，還報(bào)告顯示出猴腎移植模型中的排異效果以及小鼠哮喘模型中的氣管炎的抑制效果(非專利文獻(xiàn)12以及13)。根據(jù)這些見解，認(rèn)為通過JAK抑制劑來抑制免疫活性對(duì)預(yù)防或治療器官移植時(shí)的排異、移植后的抗宿主性移植物反應(yīng)、自身免疫疾病以及過敏性疾病是有益的。對(duì)于CP-690、550以外的具有JAK抑制作用的化合物，已有一些報(bào)告(例如，參照專利文獻(xiàn)1～15)，但希望進(jìn)一步進(jìn)行藥劑的開發(fā)。另外，專利文獻(xiàn)15中，報(bào)告了某種三環(huán)雜環(huán)化合物顯示出JAK抑制作用，但沒有關(guān)于本專利技術(shù)化合物的具體記載。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：國際公開第2001/042246號(hào)專利文獻(xiàn)2：國際公開第2007/007919號(hào)專利文獻(xiàn)3：國際公開第2007/077949號(hào)專利文獻(xiàn)4：國際公開第2008/084861號(hào)專利文獻(xiàn)5：國際公開第2009/152133號(hào)專利文獻(xiàn)6：國際公開第2010/119875號(hào)專利文獻(xiàn)7：國際公開第2011/045702號(hào)專利文獻(xiàn)8：國際公開第2011/068881號(hào)專利文獻(xiàn)9：國際公開第2011/068899號(hào)專利文獻(xiàn)10：國際公開第2011/075334號(hào)專利文獻(xiàn)11：國際公開第2011/086053號(hào)專利文獻(xiàn)12：國際公開第2012/085176號(hào)專利文獻(xiàn)13：國際公開第2012/127506號(hào)專利文獻(xiàn)14：國際公開第2012/149280號(hào)專利文獻(xiàn)15：國際公開第2013/024895號(hào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：《免疫學(xué)期刊》，第178卷，2623-2629頁，2007年(J.Immunol.,2007,178,pp.2623-2629)非專利文獻(xiàn)2：《醫(yī)學(xué)病理學(xué)》，第55卷，88-91頁，2007年(Pathol.Biol.,2007,55,pp.88-91)非專利文獻(xiàn)3：《癌遺傳學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)》，第189卷，43-47頁，2009年(CancerGenet.Cytogenet.,2009,189,pp.43-47)非專利文獻(xiàn)4：《細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)研討》，第19卷，385-393頁，2008年(Semin.Cell.Dev.Biol.,2008,19,pp.385-393)非專利文獻(xiàn)5：《細(xì)胞》，第109卷(增刊)，S121-131頁，2002年(Cell,2002,109,pp.S121-131)非專利文獻(xiàn)6：《科學(xué)》，第298卷，1630-1634頁，2002年(Science,2002,298,pp.1630―1634)非專利文獻(xiàn)7：《自然》，第377卷，65-68頁，1995年(Nature,1995,377,pp.65-68)非專利文獻(xiàn)8：《科學(xué)》，第270卷，797-800頁，1995年(Science,1995,270,pp.797-800)非專利文獻(xiàn)9：《JAK-STAT》，第2卷，e23828，2013年(JAK-STAT.,2013,2,e23828)非專利文獻(xiàn)10：《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病學(xué)》，第60卷，1895-1905頁，2009年(ArthritisRheum.,2009,60,pp.1895―1905)非專利文獻(xiàn)11：《皮膚病學(xué)調(diào)查期刊》，第129卷，2299-2302頁，2009年(JInvest.Dermatol.,2009,129,pp.2299-2302)非專利文獻(xiàn)12：《科學(xué)》，第302卷，875-878頁，2003年(Science,2003,302,pp.875-878)非專利文獻(xiàn)13：《歐洲藥理學(xué)期刊》，第582卷，154-161頁，2008年(Eur.J.Pharmacol.,2008,582卷,pp.154-161)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題本專利技術(shù)的目的在于，提供一種具有優(yōu)良的JAK抑制活性，特別是對(duì)自身免疫疾病、炎癥性疾病、過敏性疾病的預(yù)防的治療或改善有用的新的醫(yī)藥化合物。解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案本專利技術(shù)人為了發(fā)現(xiàn)具有JAK抑制活性的新的低分子化合物、進(jìn)行認(rèn)真研究，發(fā)現(xiàn)在大鼠或人全血中，本專利技術(shù)化合物對(duì)經(jīng)由JAK家族的細(xì)胞因子信號(hào)具有高抑制活性，從而完成了本專利技術(shù)。即，本專利技術(shù)具有以下特征。(1)式(I)所表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可允許的鹽或它們的溶劑合物。[化1][式中，A1表示C3-7亞環(huán)烷基，L1表示C1-6亞烷基，X1表示O、或NH，R1在X1為O時(shí)表示C1-6鹵代烷基、氰基C1-6鹵代烷基、或氰基C1-6烷基，在X1為NH時(shí)表示氰基本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式(I)所表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可允許的鹽或它們的溶劑合物，[化1]式中，A1是指C3?7亞環(huán)烷基，L1是指C1?6亞烷基，X1是指O、或NH，R1在X1為O時(shí)是指C1?6鹵代烷基、氰基C1?6鹵代烷基、或氰基C1?6烷基，在X1為NH時(shí)是指氰基C1?6鹵代烷基、或氰基C1?6烷基。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.05.14 JP 2014-1007121.式(I)所表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可允許的鹽或它們的溶劑合物，[化1]式中，A1是指C3-7亞環(huán)烷基，L1是指C1-6亞烷基，X1是指O、或NH，R1在X1為O時(shí)是指C1-6鹵代烷基、氰基C1-6鹵代烷基、或氰基C1-6烷基，在X1為NH時(shí)是指氰基C1-6鹵代烷基、或氰基C1-6烷基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可允許的鹽或它們的溶劑合物，其特征在于，L1為亞甲基。3.如權(quán)利要求...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：渡邊恒夫，高橋啟治，林圭史，中村隆典，南昌孝，栗原一典，山本明生，西村拓也，宇仁巳由紀(jì)，神山利彥，巖本俊介，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社，
類型：發(fā)明
國別省市：日本;JP