包括吉西他濱前藥的制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯的藥物制劑，其是公知的腫瘤藥物吉西他濱的單磷酸酯衍生物。特別地，本發(fā)明專利技術(shù)涉及包含極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選二甲基乙酰胺(DMA)的制劑。包含這些溶劑的制劑提供吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯的治療上有效的治療。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及使用所述制劑的方法和包含所述制劑的試劑盒。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及是公認(rèn)的抗腫瘤藥物吉西他濱的單磷酸酯衍生物的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(化學(xué)名：2'-脫氧-2',2'-二氟-D-胞苷-5'-O-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)的藥物制劑。特別地，本專利技術(shù)涉及包含極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選二甲基乙酰胺(DMA)的制劑。包含這些溶劑的制劑提供治療有效量的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。本專利技術(shù)的制劑可以在施用前稀釋到所需的濃度。
技術(shù)介紹
吉西他濱(1；商品名)是一種有效的核苷類似物，目前已被證實(shí)可治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌，并廣泛用于治療各種其它癌癥，包括膀胱癌、膽道癌、結(jié)腸直腸癌和淋巴瘤。吉西他濱的臨床效果受到多種固有耐藥機(jī)制和獲得性耐藥機(jī)制的限制。細(xì)胞水平的耐藥取決于三個(gè)參數(shù)：(i)激活成磷酸化基團(tuán)所必需的脫氧胞苷激酶的下調(diào)；(ii)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體特別是通過(guò)癌細(xì)胞攝取所需的hENT1的降低的表達(dá)，和(iii)催化酶尤其是降解吉西他濱的胞苷脫氨酶的上調(diào)。WO2005/012327描述了吉西他濱的一系列磷酸酯衍生物和相關(guān)的核苷藥物分子。其中吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(NUC-1031；2)被認(rèn)為是特別有效的化合物。這些化合物似乎避免了很多限制吉西他濱的效果的固有耐藥機(jī)制和獲得性耐藥機(jī)制(‘ApplicationofProTideTech否logytoGemcitabine:ASuccessfulApproachtoOvercometheKeyCancerResistanceMechanismsLeadstoaNewAgent(NUC-1031)inClinicalDevelopment’；Slusarczyketall；J.Med.Chem.；2014,57,1531-1542)。遺憾的是，NUC-1031非常親脂，因此難溶于水(通過(guò)計(jì)算：<0.1mg/mL)，此外，可電離基團(tuán)嘧啶氮和酚羥基的計(jì)算所得的pKa值在適于腸胃外施用的pH范圍之外。無(wú)論鹽含量和pH值如何，它基本不溶于水，這對(duì)以足以實(shí)現(xiàn)有效治療的高劑量遞送化合物的臨床可接受方法的發(fā)展產(chǎn)生嚴(yán)重影響。有時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)如NUC-1031般親脂的藥物分子的遞送，但其疼痛水平于患者來(lái)說(shuō)難以接受。NUC-1031以在磷酸酯中心差向異構(gòu)的兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在：本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案旨在提供遞送有效劑量的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的藥物制劑。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案旨在提供吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的穩(wěn)定藥物制劑。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，合適的輸注制劑通常應(yīng)在大于30分鐘，并達(dá)到48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。特別說(shuō)明的是，對(duì)于靜脈內(nèi)施用，制劑的穩(wěn)定包括對(duì)吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的沉淀和吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的降解兩方面穩(wěn)定。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案旨在提供靜脈內(nèi)遞送有效劑量的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的藥物制劑。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案旨在提供可以在外周靜脈中或經(jīng)中心管線(centralline)施用的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的腸胃外制劑。因此，本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案旨在提供這樣一種制劑，所述制劑的同滲容摩對(duì)于經(jīng)外周靜脈施用來(lái)說(shuō)是可接受的。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案滿足一些或全部上述目的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
根據(jù)本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種藥物制劑，其包含：吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯；極性非質(zhì)子溶劑；和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。極性非質(zhì)子溶劑可以選自二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亞砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。優(yōu)選地，極性非質(zhì)子溶劑是DMA。DMA提供了所測(cè)試的那些的最佳溶解度曲線。極性非質(zhì)子溶劑(例如DMA，DMSO或NMP)可以是藥物級(jí)的。極性非質(zhì)子溶劑(例如DMA)可以是施用載體，或者可以是在制劑使用前稀釋所使用的提供所需特征的施用載體。因此，制劑可以準(zhǔn)備用于輸注并且具有極性非質(zhì)子溶劑(例如DMA)作為主要組分；或者其可以是極性非質(zhì)子溶劑(例如DMA)作為主要組分并且在施用前稀釋以產(chǎn)生準(zhǔn)備用于輸注并且極性非質(zhì)子溶劑(例如DMA)僅作為次要組分的制劑的制劑；或者其可以是準(zhǔn)備用于輸注，具有僅作為次要組分的極性非質(zhì)子溶劑(例如DMA)，并且是由其中極性非質(zhì)子溶劑(例如DMA)是主要組分的制劑的稀釋產(chǎn)生的制劑。因此，極性非質(zhì)子溶劑(例如DMA)可以占制劑的0.1％v/v至100％v/v。很少的藥學(xué)上可接受的溶劑溶解足夠量的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯以靜脈內(nèi)遞送治療有效劑量。在那些中，許多是不穩(wěn)定的，即吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯將傾向于從溶液中沉淀析出。專利技術(shù)人驚奇地發(fā)現(xiàn)，確實(shí)產(chǎn)生穩(wěn)定溶液的溶劑通常是極性非質(zhì)子溶劑，例如DMA，DMSO和NMP。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能夠溶解吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的那些溶劑中，本專利技術(shù)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些極性非質(zhì)子溶劑，特別是DMA，當(dāng)以水性載體稀釋溶液時(shí)特別能夠以遞送所需劑量所必需的濃度將其保持在該溶液中。因此，使用極性非質(zhì)子溶劑，特別是DMA，提供了優(yōu)于其它制劑溶劑的雙重優(yōu)點(diǎn)，令人驚訝地，這使其成為將吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯以實(shí)用和治療有效的方式遞送至患者的優(yōu)良介質(zhì)。吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯可以作為磷酸酯非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在，或其可以以基本上非對(duì)映異構(gòu)純的形式作為(S)-差向異構(gòu)體或作為(R)-差向異構(gòu)體存在。對(duì)于本專利技術(shù)的目的，“基本上非對(duì)映異構(gòu)純的”被定義為大于約90％的非對(duì)映異構(gòu)純度。如果以基本上非對(duì)映異構(gòu)純的形式存在，吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯可以具有大于95％，98％，99％或甚至99.5％的非對(duì)映異構(gòu)純度。吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯可以作為磷酸酯非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。因此，以非對(duì)映異構(gòu)體的混合物施用NUC-1031提供了遞送有效治療的實(shí)用且經(jīng)濟(jì)的方法。非臨床證據(jù)表明兩種差向異構(gòu)體之間的生物學(xué)效力沒(méi)有差異。或者，吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯2可以以基本上非對(duì)映異構(gòu)純的形式作為(S)-差向異構(gòu)體3存在。(S)-差向異構(gòu)體相對(duì)于(R)-差向異構(gòu)體顯示令人驚訝和顯著的溶解度增加，其允許更方便的配制，增加制劑的穩(wěn)定性并降低在施用設(shè)備(givingset)或中心管線中沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。它還可以允許藥物以這樣的方式遞送，即以經(jīng)稀釋的制劑經(jīng)由外周靜脈施用時(shí)減少患者不適。本專利技術(shù)的制劑可以在施用前不久稀釋預(yù)定量，即在施用前長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)(例如長(zhǎng)達(dá)24、12或2小時(shí))。所述制劑還可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的增溶劑，例如，藥學(xué)上可接受的非離子增溶劑。增溶劑也可以被稱為表面活性劑。示例性增溶劑包括聚乙氧基化脂肪酸和脂肪酸酯及它們的混合物。合適的增溶劑包括聚乙氧基化蓖麻油(例如以商品名ELP出售的)；或聚乙氧基化硬脂酸(例如以商品名或HS15出售的)；或聚乙氧基化(例如聚氧乙烯(20))失水山梨醇單油酸酯(本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種藥物制劑，其包含：吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯；極性非質(zhì)子溶劑；和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2014.06.25 GB 1411253.6;2014.10.06 GB 1417646.5;201.一種藥物制劑，其包含：吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯；極性非質(zhì)子溶劑；和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述極性非質(zhì)子溶劑選自二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亞砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述極性非質(zhì)子溶劑是DMA。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑還包含水性載體。5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述水性載體是鹽水。6.權(quán)利要求4的制劑，其中所述水性載體是WFI。7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的制劑，其中所述制劑還包含增溶劑。8.權(quán)利要求7的制劑，其中所述制劑包含兩種或更多種增溶劑。9.權(quán)利要求7或8的制劑，其中所述增溶劑或每種增溶劑是聚乙氧基化脂肪酸或其混合物。10.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑包含：30體積％至95體積％的DMA；5體積％至50體積％的水性載體；和100mg/mL至300mg/mL的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯；任選地其中吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯是磷酸酯非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式。11.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑包含：20體積％至80體積％的DMA；30體積％至80體積％的增溶劑或多種增溶劑；和50mg/mL至150mg/mL的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯；任選地其中吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯是基本上非對(duì)映異構(gòu)純形式的(S)-磷酸酯差向異構(gòu)體的形式。12.權(quán)利要求11的制劑，其中所述制劑包含：20體積％至80體積％的DMA；20體積％至60體積％的第一增溶劑；10體積％至40體積％的第二增溶劑；和50mg/mL至150mg/mL的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯。13.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑包含：0.5體積％至7.5體積％的DMA；0.5體積％至7.5體積％的增溶劑或多種增溶劑；85體積％至99體積％的水性載體和2.0mg/mL至12.0mg/mL的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯；任選地其中吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯是基本上非對(duì)映...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：休·格里菲斯，戈登·肯諾溫，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：努卡那生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：英國(guó);GB