一種制備交替層狀生物降解高分子藥物控釋復合材料的方法技術

本發明專利技術是一種制備生物降解高分子藥物緩釋復合材料的方法，其主要內容是通過熔融共擠出的方式使具有不同釋放行為的高分子基藥物速釋層和高分子基藥物緩釋層交替有序排布，利用層倍增器在多次層狀疊合時的剪切、拉伸作用使高分子在擠出過程中變形及取向，改善藥物擴散及釋放通道，使得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料具備合理的初始釋放濃度和所需的長期釋放速率，實現藥物的可控靈活有效釋放，以滿足不同的釋藥需求。本發明專利技術的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料形態可控，配方可調；力學性能優良；可連續批量生產，有利于生產效率的提高；應用范圍廣，具有廣闊的工業化和市場前景。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種結構形態可定構、性能可設計、可連續化生產、藥物釋放行為靈活可控的交替層狀生物降解高分子藥物緩釋材料的制備，屬于功能復合材料制備領域。
技術介紹
藥物緩釋制劑與傳統給藥系統相比，它們不需頻繁給藥，能在較長時間維持體內有效的藥物濃度，減少頻繁用藥給病人帶來的痛苦和不便，可大大提高藥效并降低毒副作用。高分子藥物緩釋材料一般分不可生物降解材料和生物降解材料兩類，其中生物降解高分子材料由于其良好的生物相容性、無毒性，不需要二次手術取出，代謝產物對人體無負擔等優點，已成為藥物緩釋的主要研究方向之一。近年來研制并臨床應用的緩釋、控釋制劑種類有：1.經化學改性合成的包覆水溶性藥物的溶膠凝膠、水分散體、膠乳等。2.乳化溶劑揮發法、相分離法、噴霧干燥法、熔融法等制備的緩釋微球，微膠囊等。3.經直接壓片法，熱熔擠出制備的丸劑，片劑等[1]。這些傳統均相緩釋制劑存在很多的不足：部分制備方法的藥物釋放為非線性；制劑形態較為單一，用藥劑量及給藥方案難以靈活有效調控，增加復合給藥的難度；部分制劑穩定性差，藥效低。故而，復配給藥技術尤其是多層復合緩釋材料制備技術，正越來越受到學者們的重視。研究表明，把藥物緩釋材料設計成多層結構，能顯著調控藥物的釋放行為。Qiu等人[2]研究了布洛芬被殼聚糖和羧甲基纖維素鈉包囊之后的透過性,發現可以通過改變囊壁組成和調節囊壁厚度來控制藥物的釋放。Cuomo等人[3]以染料羅丹明B為模型藥物，研究了羅丹明B被不同層數的殼聚糖和海藻酸鹽包囊后的滲透性，發現相比于3層和5層結構而言，更高層數（7層）的囊壁結構使染料的滲透速率最慢。Chen等[4]將I型膠原與藥物瑞帕霉素依次交替地噴涂于金屬支架表面（I型膠原為緊貼金屬表面），最外層噴涂I型膠原層以降低藥物初始釋放值，并通過京尼平（genipin）對I型膠原進行交聯處理防止其溶解。實驗制備的多層藥物緩釋材料的層數高達21層（11層I型膠原，10層瑞帕霉素），對藥物釋放行為進行表征，發現藥物基本為恒速釋放，無明顯突釋現象，藥物釋放持續時間與層數相關。Streubel等[5]以羥丙基甲基纖維素為基體，通過速釋層、緩釋層和阻隔層逐層壓片、疊加制備具有雙峰釋放行為的多層藥物緩釋體系，研究其在不同模擬液環境的降解機理及降解動力學。研究表明，在0.1N鹽酸溶液中為藥物擴散控制釋放，擴散系數為定值。而在pH=7.4的磷酸鹽緩沖液中藥物釋放行為則與藥物擴散、溶液滲透和聚合物溶解等因素有關，顯得更為復雜。Choi等[6]在磷脂和聚乙烯醇的自組裝多層載藥體系中，將紫杉醇負載于磷脂層，通過改變載藥磷脂層的相對位置，研究藥物抑制癌細胞增殖作用。研究發現當載藥層在最頂層時，釋藥初期細胞增殖迅速被抑制，當載藥層在底層藥物釋放受阻隔層阻礙時，細胞數量保持平穩。這種藥物負載方式的調節對于藥物釋放行為有明顯調控作用。以上研究雖能克服傳統均相載藥材料帶來的用藥劑量及給藥方案難以靈活有效調控等問題，但由于其多用溶液法進行制備，存在溶劑除去困難、基體及藥物選擇有較大局限性、工藝復雜，難以滿足工業化大規模生產的需求。為解決這些問題，以期在一次熔融加工過程中制備多層藥物緩釋材料，實現藥物的靈活有效釋放和良好復配，控制生物降解高分子材料的多層形態結構是關鍵。如何通過結構設計使材料具備合理的初始釋放濃度和長期釋放速率，達到既速效又長效的目的，增加藥物緩釋材料的用藥劑量及給藥方案的靈活可調性，滿足對藥物釋放的不同需要是現階段迫切需要解決的問題。參考文獻[1]朱興年.藥物緩釋、控釋制劑的研究進展.藥學實踐雜志,2002,20(3):155-157.[2]QiuX,LeporattiS,DonathE,etal.Studiesonthedrugreleasepropertiesofpolysaccharidemultilayersencapsulatedibuprofenmicroparticles.Langmuir,2001,17(17):5375-5380.[3]CuomoF,LopezF,PiluduM,etal.Releaseofsmallhydrophilicmoleculesfrompolyelectrolytecapsules:Effectofthewallthickness.Journalofcolloidandinterfacescience,2015,447:211-216.[4]ChenMC,LiangHF,ChiuYL,etal.Anoveldrug-elutingstentspray-coatedwithmulti-layersofcollagenandsirolimus.Journalofcontrolledrelease,2005,108(1):178-189.[5]StreubelA,SiepmannJ,PeppasNA,etal.Bimodaldrugreleaseachievedwithmulti-layermatrixtablets:transportmechanismsanddevicedesign.JournalofControlledRelease,2000,69(3):455-468.[6]ChoiJ,KonnoT,TakaiM,etal.Regulationofcellproliferationbymulti-layeredphospholipidpolymerhydrogelcoatingsthroughcontrolledreleaseofpaclitaxel.Biomaterials,2012,33(3):954-961。
技術實現思路
針對傳統溶液法制備層狀生物降解高分子藥物緩釋材料的缺點及不足，本專利技術的目的旨在提出一種熔融共擠出制備結構形態可定構、性能可設計、可連續化生產、藥物釋放行為靈活可控的層狀生物降解高分子藥物控釋材料的方法。該方法能通過結構設計和調控藥物分布使材料具備合理的初始釋放濃度和所需的長期釋放速率，達到既速效又長效的目的，增加藥物緩釋材料的用藥劑量及給藥方案的靈活可調性，滿足對藥物釋放的不同需要；通過對不同藥效藥物負載情況的設計，可實現不同藥效藥物的良好復配；并可實現藥物釋放性能和力學性能同時提高。該方法同時有生產連續性強、質量穩定、適宜大規模工業化生產的優點。本專利技術的基本原理是，通過組分設計得到具有不同釋藥行為的高分子基藥物速釋層物料和高分子基藥物緩釋層物料，通過熔融共擠出的方式使高分子基藥物速釋層物料和高分子基藥物緩釋層物料交替有序排布形成交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料。并通過交替層結構設計，靈活調控高分子基藥物速釋層和高分子基藥物緩釋層形態結構，優化藥物分散狀態；利用層倍增器在多次層狀疊合時的剪切、拉伸作用使高分子在擠出過程中得以變形及取向，改善藥物擴散及釋放通道，使得到的交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料具備合理的初始釋放濃度和所需的長期釋放速率，達到既速效又長效的目的。并可在高分子基藥物速釋層和高分子基藥物緩釋層中分別加入不同藥效的藥物，實現不同藥物的良好復配釋放，滿足對藥物釋放的不同需要。本專利技術從這點出發，在加工方法上致力于實現不同釋藥行為的高分子基藥物速釋層和高分子基藥物緩釋層的良好交替復配，并通本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的方法，其特征在于該藥物控釋材料由以下高分子基藥物速釋層物料和高分子基藥物緩釋層物料分別經擠出機熔融塑化擠出、并在匯流器出口處疊合在一起形成以下初始結構后，再經過與匯流器連接的若干層倍增器的多次層狀疊合作用，形成的具有高分子基藥物速釋層和高分子基藥物緩釋層交替排布的多層結構擠出物：（1）所述高分子基藥物速釋層中的高分子為較難溶解或降解的生物降解高分子材料（速釋層的高分子基體）和易于溶解或降解的生物降解高分子材料（速釋層的高分子分散相）按重量百分比為50～90％：50～10％進行混合的共混物，其釋藥時間為10分鐘到14天之間；（2）所述高分子基藥物緩釋層中的高分子為較難溶解或降解的生物降解高分子材料，或者為較難溶解或降解的生物降解高分子材料（緩釋層的高分子基體）和易于溶解或降解的生物降解高分子材料（緩釋層的高分子分散相）按重量百分比為90.01～99.99％：9.99～0.01％進行混合的共混物，其釋藥時間為15天到2年之間。

【技術特征摘要】
1.一種制備交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的方法，其特征在于該藥物控釋材料由以下高分子基藥物速釋層物料和高分子基藥物緩釋層物料分別經擠出機熔融塑化擠出、并在匯流器出口處疊合在一起形成以下初始結構后，再經過與匯流器連接的若干層倍增器的多次層狀疊合作用，形成的具有高分子基藥物速釋層和高分子基藥物緩釋層交替排布的多層結構擠出物：（1）所述高分子基藥物速釋層中的高分子為較難溶解或降解的生物降解高分子材料（速釋層的高分子基體）和易于溶解或降解的生物降解高分子材料（速釋層的高分子分散相）按重量百分比為50～90％：50～10％進行混合的共混物，其釋藥時間為10分鐘到14天之間；（2）所述高分子基藥物緩釋層中的高分子為較難溶解或降解的生物降解高分子材料，或者為較難溶解或降解的生物降解高分子材料（緩釋層的高分子基體）和易于溶解或降解的生物降解高分子材料（緩釋層的高分子分散相）按重量百分比為90.01～99.99％：9.99～0.01％進行混合的共混物，其釋藥時間為15天到2年之間。2.根據權利要求1所述的制備交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的方法，其特征在于所述的高分子基藥物速釋層中的高分子基體選自聚己內酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二酯、羥丙基纖維素、乙基纖維素和醋酸纖維素中的一種，高分子基藥物速釋層的高分子分散相選自聚氧化乙烯、聚乙二醇、淀粉、聚丙烯酸和和聚乙烯醇中的一種。3.根據權利要求1和2所述的制備交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的方法，其特征在于所述的高分子基藥物速釋層中的藥物含量為該層高分子總重量的0.01～40%，選自布洛芬、酮洛芬、酒石酸美托洛爾、馬來酸氯苯那敏、氫氯噻嗪和雙氯芬酸鈉中的一種。4.根據權利要求1所述的制備交替層狀生物降解高分子藥物控釋材料的方法，其特征在于所述的高分子基藥物緩釋層的高分子為較難溶解或降解的生物降解高分子材料，選自聚己內酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二酯、羥丙基纖維素、乙基纖維素和醋酸纖維素中的一種。5.根據權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳蓉，郭少云，張聰，
申請(專利權)人：四川大學，
類型：發明
國別省市：四川;51