治療阿爾茨海默氏病的方法技術

提供在罹患輕度至中度阿爾茨海默氏病(AD)的患者，包括ApoE4陽性患者和罹患輕度AD的患者中治療AD的方法。還提供的是為用抗Aβ抗體治療選擇或鑒定患者的方法。方法包括預后和/或預測生物標志物的使用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】對相關申請的交叉援引本申請要求2014年2月8日提交的美國臨時申請No.61/937,472，2014年3月27日提交的美國臨時申請No.61/971,499，2014年6月10日提交的美國臨時申請No.62/010,265，和2014年11月19日提交的美國臨時申請No.62/082,013的權益，通過援引將前述申請的內容完整收入本文。專利
提供使用靶向淀粉狀蛋白β的抗體治療罹患輕度至中度阿爾茨海默氏病的患者的方法。還提供的是為用靶向淀粉狀蛋白β的抗體治療選擇或鑒定患者的方法。方法包括預后和/或預測生物標志物的使用。專利技術背景阿爾茨海默氏病(AD)是癡呆的最常見原因，估計在美國影響450萬人，在全世界影響2660萬人(Hebertetal,Arch.Neurol.2003；60:1119-22；Brookmeyeretal.,AlzheimersDement.2007；3:186-91)。該疾病的病理學特征在于腦中細胞外β-淀粉狀蛋白(“Aβ”)斑和細胞內神經原纖維纏結的積累。經由神經學和神經心理學征候和AD癥狀的臨床評估及排除癡呆的其它原因來進行診斷。AD常常通過簡短的認知篩選檢查，即迷你心理狀態檢查(“MMSE”)分成輕度，中度和重度階段。得到批準的在腦中抑制乙酰膽堿酯酶(“AChE”)活性或拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體的醫學療法在一些患者中可暫時改善AD的癥狀但不改變該疾病的進展(Cummings,N.Engl.J.Med.2004；351:56-67)。現在較好證明了早期和晚期發作的家族性AD中的遺傳因素。ApoE4等位基因與晚期發作的家族性和散發性AD強烈相關，一種所報告的等位基因在AD患者中有50％-65％的頻率，是一般群體和其它神經學病癥中的大約3倍(Saundersetal.,Neurology1993；43:1467-72；Prekumaretal.,Am.J.Pathol.1996；148:2083-95)。在AD以外，已經將ApoE4等位基因與其它淀粉狀蛋白形成性病癥聯系起來，包括腦淀粉狀蛋白血管病(“CAA”)(Prekumaretal.,Am.J.Pathol.1996；148:2083-95)。如此，攜帶ApoE4等位基因的患者可能代表AD患者中的一個病因學獨特群體。腦中細胞外淀粉狀蛋白斑的沉積是AD中的一項標志性病理學發現，首先在1906年由AloisAlzheimer報告。這些淀粉狀蛋白斑主要由Aβ肽構成(HaassandSelkoe,Nature2007；8:656-67)，Aβ肽是通過淀粉狀蛋白前體蛋白(“APP”)經β和γ-分泌酶活性連續切割生成的。Aβ(特別是它的寡聚化形式)對神經元有毒，而且認為它引起AD。降低腦中Aβ水平的療法可減輕認知功能障礙且阻斷進一步突觸損失，軸突退化，和神經元細胞死亡。Aβ能被主動運輸穿越血腦屏障(Deaneetal.,Stroke2004；35(SupplI):2628-31)。在AD的鼠模型中，系統性投遞針對Aβ的抗體提高血漿中的Aβ水平而降低中樞神經系統(CNS)中的水平，這經由數種所提出的機制進行，包括腦Aβ斑分解，經過調理的Aβ的吞噬去除，和最終作為源自循環抗體的Aβ平衡移位的結果Aβ自腦流出(Morgan,Neurodegener.Dis.2005；2:261-6)。用于治療AD的治療性抗體的開發的特征是重大失敗。當施用特異性結合AβN端部分的抗體巴品珠單抗未能阻滯所治療患者中的認知衰退時，中斷了該藥物的大規模3期臨床試驗(Milesetal.,ScientificReports2013；3:1-4,Johnston&JohnsonpressreleasedatedAugust6,2012,題為“Johnson&JohnsonAnnouncesDiscontinuationofPhase3DevelopmentofbapineuzumabIntravenous(IV)inMild-To-ModerateAlzheimer’sDisease”)。值得注意的是，巴品珠單抗看來確實在腦脊液中穩定化斑水平且降低磷酸化tau水平–提示單獨改變這些生物標志物并不必然預示臨床功效(Milesetal.,ScientificReports2013；3:1-4)。類似地，在對單體Aβ特異性的在該肽中部結合的抗體索拉珠單抗的3期臨床試驗中，沒有達到主要認知和功能終點(EliLillyandCompanypressreleasedatedAugust24,2012,“EliLillyandCompanyAanouncesTop-LineResultsonsolanezumabPhase3ClinicalTrialsinPatientswithAlzheimer’sDisease”)。在針對AD的某些免疫療法的調查期間還提出了安全性擔憂；例如，在巴品珠單抗的2期臨床試驗中用藥物治療的患者中淀粉狀蛋白相關成像異常(ARIA-E和ARIA-H)的發生率超過20％(Sperlingetal.,TheLancet2012；11:241-249)。估計65歲以上的9人中有1人具有AD--罹患AD的個體支付和受益的健康護理，長期護理和收容護理的合計年花費在2013年超過2000億美元，而且估計到2050年時上升至1.2萬億美元(受影響個體支付和受益的)(Alzheimer’sAssociation2013Alzheimer’sDiseaseFactsandFigures,Alzheimer’sandDementia9:2)。AD是2013年美國第六位死亡原因(同上)。當前得到批準的療法僅僅治療AD的一些癥狀，而非根本的退化。針對AD的疾病改變治療劑和幫助鑒定有可能響應針對AD的疾病改變療法的患者的工具存在巨大的未滿足的需求。專利技術概述克瑞珠單抗(Crenezumab，也稱作MABT5102A)是因它在體外結合單體和寡聚體形式的Aβ二者的能力而選擇的一種完全人源化的針對Aβ的IgG4單克隆抗體。克瑞珠單抗結合Aβ1-40和Aβ1-42二者，抑制Aβ聚集，且促進Aβ解體。因為克瑞珠單抗是一種人IgG4主鏈骨架抗體，所以它具有與人IgG1或IgG2相比降低的Fcγ受體(“FcλR”)結合親和力，這預示降低的免疫效應器應答。與系統性投遞的克瑞珠單抗降低AD的鼠模型中AβCNS水平的能力組合，這些特性提示這種抗Aβ治療辦法可提供臨床功效，同時減輕毒性的風險，而且可能潛在能夠改變AD的疾病進展，先前在其它Aβ抗體療法的臨床試驗中看到的潛在有害副作用(諸如腦血管原性水腫或出血)風險更低。本文中描述的AD患者中的二期臨床研究的結果證明克瑞珠單抗確實減緩輕度至中度AD中的疾病進展，在ApoE4陽性患者中和在罹患輕度AD的患者中具有甚至更強的效果，而且在具有最輕度AD的患者中顯示最大的治療性好處。而且，在具有典型地在診斷有AD的患者中看到的腦淀粉狀蛋白負荷的患者中看到效果。另外，結果證明這些效果在不良事件諸如ARIA-E和ARIA-H沒有顯著發生率的情況下發生。如此，本申請提供用于治療和監測診斷有輕度至中度AD，尤其是輕度AD的患者，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種在罹患早期或輕度至中度阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?Disease，AD)的患者中治療AD的方法，其包括以有效治療該AD的量對罹患早期或輕度至中度AD的患者施用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體，其中該患者具有至少一個在單核苷酸多態性(SNP)rs1532278處包含T的簇集蛋白(CLUSTERIN)等位基因。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.02.08 US 61/937,472;2014.03.27 US 61/971,499;1.一種在罹患早期或輕度至中度阿爾茨海默氏病(Alzheimer’sDisease，AD)的患者中治療AD的方法，其包括以有效治療該AD的量對罹患早期或輕度至中度AD的患者施用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體，其中該患者具有至少一個在單核苷酸多態性(SNP)rs1532278處包含T的簇集蛋白(CLUSTERIN)等位基因。2.權利要求1的方法，其中該簇集蛋白等位基因是其等效等位基因。3.權利要求1的方法，其包括在來自該患者的樣品中檢測多態性，其中所檢測的多態性與SNPrs1532278連鎖不平衡。4.權利要求3的方法，其中該樣品是血液樣品，唾液，面頰拭子，組織樣品，或體液樣品。5.權利要求1至4任一項的方法，其中通過聚合酶鏈式反應來檢測多態性。6.權利要求1至4任一項的方法，其中通過測序來檢測多態性。7.權利要求5或6的方法，其中通過選自下組的技術來檢測多態性：掃描探針和納米孔DNA測序，焦磷酸測序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質熒光PCR的單核苷酸多態性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺，分子信標，5’核酸酶反應，Taqman測定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯基質輔助激光解吸/電離飛行時間質譜術)，三苯甲基質量標簽，基因分型平臺(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測定法，PCR擴增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴增，PCR產物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴增。8.權利要求1至4任一項的方法，其中通過擴增含有至少一處多態性的靶區，與在嚴格條件下與至少一處多態性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測該雜交來檢測多態性。9.權利要求1的方法，其中該患者罹患輕度AD。10.權利要求1的方法，其中該患者罹患早期AD。11.權利要求9或10的方法，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。12.權利要求11的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。13.權利要求1至12任一項的方法，其中該患者是ApoE4陽性的。14.權利要求1的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內結合。15.權利要求14的方法，其中該抗體能夠結合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。16.權利要求15的方法，其中該抗體是IgG4抗體。17.權利要求15或16的方法，其中該抗體包含六個高變區(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。18.權利要求17的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。19.權利要求17的方法，其中該抗體是克瑞珠單抗(crenezumab)。20.權利要求1的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體選自下組：索拉珠單抗(solanezumab)，巴品珠單抗(bapineuzumab)，阿達克單抗(aducanumab)和剛奈魯單抗(gantenerumab)。21.一種為用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體治療選擇罹患早期或輕度至中度AD的患者的方法，其包括：(a)在來自該患者的樣品中檢測在單核苷酸多態性(SNP)rs1532278處具有T的簇集蛋白等位基因的存在或缺失，并(b)當該樣品中存在單核苷酸多態性(SNP)rs1532278處的T時選擇該患者為更加可能響應用人源化單克隆抗Aβ抗體治療。22.權利要求21的方法，其中該簇集蛋白等位基因是其等效等位基因。23.權利要求22的方法，其中該等效等位基因與SNPrs1532278連鎖不平衡。24.權利要求21或22的方法，其中該樣品是血液樣品，唾液，面頰拭子，組織樣品，或體液樣品。25.權利要求21至24任一項的方法，其中通過聚合酶鏈式反應來檢測多態性。26.權利要求21至24任一項的方法，其中通過測序來檢測多態性。27.權利要求25或26的方法，其中通過選自下組的技術來檢測多態性：掃描探針和納米孔DNA測序，焦磷酸測序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質熒光PCR的單核苷酸多態性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺，分子信標，5’核酸酶反應，Taqman測定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯基質輔助激光解吸/電離飛行時間質譜術)，三苯甲基質量標簽，基因分型平臺(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測定法，PCR擴增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴增，PCR產物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴增。28.權利要求21至24任一項的方法，其中通過擴增含有至少一處多態性的靶區，與在嚴格條件下與至少一處多態性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測該雜交來檢測多態性。29.權利要求21的方法，其中該患者罹患輕度AD。30.權利要求21的方法，其中該患者罹患早期AD。31.權利要求22的方法，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。32.權利要求31的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。33.權利要求21至31任一項的方法，其中該患者是ApoE4陽性的。34.權利要求21的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內結合。35.權利要求34的方法，其中該抗體能夠結合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。36.權利要求35的方法，其中該抗體是IgG4抗體。37.權利要求34或35的方法，其中該抗體包含六個高變區(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。38.權利要求37的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。39.權利要求3的方法7，其中該抗體是克瑞珠單抗。40.權利要求21的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體選自下組：索拉珠單抗，巴品珠單抗，阿達克單抗和剛奈魯單抗。41.一種鑒定罹患早期或輕度至中度AD的患者為更加可能響應用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體治療的方法，其包括在來自該患者的樣品中檢測包含如下多態性的簇集蛋白等位基因的存在，該多態性預示對用人源化單克隆抗淀粉狀蛋白貝塔(Aβ)抗體治療的響應。42.權利要求41的方法，其中該多態性是單核苷酸多態性(SNP)rs1532278處的T。43.權利要求41的方法，其中該簇集蛋白等位基因是包含SNPrs1532278的等位基因的等效等位基因。44.權利要求43的方法，其中該等效等位基因與SNPrs1532278連鎖不平衡。45.權利要求41或42的方法，其中該樣品是血液樣品，唾液，面頰拭子，組織樣品，或體液樣品。46.權利要求41至45任一項的方法，其中通過聚合酶鏈式反應來檢測該多態性。47.權利要求41至45任一項的方法，其中通過測序來檢測該多態性。48.權利要求46或47的方法，其中通過選自下組的技術來檢測多態性：掃描探針和納米孔DNA測序，焦磷酸測序，變性梯度凝膠電泳(DGGE)，時間溫度梯度電泳(TTGE)，Zn(II)-輪環藤寧(cyclen)聚丙烯酰胺凝膠電泳，基于同質熒光PCR的單核苷酸多態性分析，磷酸鹽-親和聚丙烯酰胺凝膠電泳，高通量SNP基因分型平臺，分子信標，5’核酸酶反應，Taqman測定法，MassArray(單堿基引物延伸偶聯基質輔助激光解吸/電離飛行時間質譜術)，三苯甲基質量標簽，基因分型平臺(諸如侵入者(Invader))，單堿基引物延伸(SBE)測定法，PCR擴增(例如磁性納米顆粒(MNP)上的PCR擴增，PCR產物限制酶分析(RFLP法)，等位基因特異性PCR，多重引物延伸(MPEX)，和等溫智能擴增。49.權利要求41至45任一項的方法，其中通過擴增含有至少一處多態性的靶區，與在嚴格條件下與至少一處多態性雜交的至少一種序列特異性寡核苷酸雜交并檢測該雜交來檢測多態性。50.權利要求41的方法，其中該患者罹患輕度AD。51.權利要求41的方法，其中該患者罹患早期AD。52.權利要求50的方法，其中該患者具有至少20，介于20和30之間，介于20和26之間，介于24和30之間，介于21和26之間，介于22和26之間，介于22和28之間，介于23和26之間，介于24和26之間，或介于25和26之間的MMSE得分。53.權利要求52的方法，其中該患者具有介于22和26之間的MMSE得分。54.權利要求41至52任一項的方法，其中該患者是ApoE4陽性的。55.權利要求41的方法，其中該抗淀粉狀蛋白貝塔抗體在淀粉狀蛋白β(1-42)(SEQIDNO：1)的殘基13和24內結合。56.權利要求55的方法，其中該抗體能夠結合寡聚體和單體形式的淀粉狀蛋白β。57.權利要求56的方法，其中該抗體是IgG4抗體。58.權利要求56或57的方法，其中該抗體包含六個高變區(HVR)，其中：(i)HVR-H1是SEQIDNO：2；(ii)HVR-H2是SEQIDNO：3；(iii)HVR-H3是SEQIDNO：4；(iv)HVR-L1是SEQIDNO：6；(v)HVR-L2是SEQIDNO：7；且(vi)HVR-L3是SEQIDNO：8。59.權利要求58的方法，其中該抗體包含具有氨基酸序列SEQIDNO：5的重鏈和具有氨基酸序列SEQIDNO：9的輕鏈。60.權利要求59的方法，其中該抗體是克...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R·格雷漢姆，
申請(專利權)人：豪夫邁·羅氏有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH