用于放射性標(biāo)記的方法和試劑技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了用于放射性標(biāo)記作為Hsp90抑制劑有用的化合物的方法。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了在這類方法中有用的中間體，以及放射性標(biāo)記的化合物的組合物。本發(fā)明專利技術(shù)提供了，除其他之外，用于合成放射性標(biāo)記的化合物的新穎方法。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明專利技術(shù)提供了具有式I的化合物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本專利技術(shù)要求于2013年12月23日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/919,901的優(yōu)先權(quán)，將所述申請(qǐng)的全部內(nèi)容通過援引方式并入本文中。
技術(shù)介紹
Hsp90是多種細(xì)胞功能中所涉及的蛋白質(zhì)家族，這些功能包括細(xì)胞對(duì)抗應(yīng)力的防御、突變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性及功能、以及細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外因子的生長反應(yīng)中所涉及的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的構(gòu)象成熟。此外，Hsp90還已顯示出在多個(gè)腫瘤類型中過表達(dá)并且隨致癌轉(zhuǎn)變而變化。Hsp90抑制劑因此是藥物發(fā)現(xiàn)努力中高度尋求的目標(biāo)。放射性標(biāo)記的Hsp90抑制劑可在臨床上用于與治療方案、診斷、以及患者監(jiān)測(cè)相關(guān)的多種應(yīng)用中。然而，當(dāng)前可供使用的用于將放射性同位素放置在Hsp90抑制劑化合物上的方法由于低產(chǎn)率和/或犧牲大量的貴重的放射性同位素的合成途徑而過于昂貴。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供，除其他之外，用于合成放射性標(biāo)記的化合物的新穎方法。在某些實(shí)施例中，本專利技術(shù)提供了具有式I的化合物：其中R1、R2、R3、R4、L、X、Y1、Y2、Z1、Z2、以及Z3中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于本文的種類和子類中。在一些實(shí)施例中，本專利技術(shù)提供了使用具有式I的化合物來提供放射性標(biāo)記的類似物的方法。附圖說明圖1描繪了純化的[131I]-化合物5(PU-H71)的HPLC特征曲線(profile)。具體實(shí)施方式本專利技術(shù)涵蓋了以下認(rèn)識(shí)：測(cè)量Hsp90的具體形式的能力有利于患者選擇、治療、以及結(jié)果。例如，在癌癥情況中，存在“致癌Hsp90”物種，其豐度不僅由Hsp90表達(dá)指示，其可用于預(yù)測(cè)Hsp90抑制療法的靈敏度。測(cè)量此致癌Hsp90在腫瘤中的存在和/或豐度因此是一種預(yù)測(cè)患者對(duì)Hsp90療法的反應(yīng)的方法。使用標(biāo)記的Hsp90抑制劑有利于測(cè)量致癌Hsp90在多種腫瘤及腫瘤細(xì)胞中的豐度，如披露于國際專利公開號(hào)WO2013/009655中的申請(qǐng)人的先前工作所顯示的。然而，申請(qǐng)人已經(jīng)示出，癌癥并非其中多種Hsp90物種的存在是相關(guān)的唯一情況。例如，神經(jīng)變性情況也展示出致病(即應(yīng)力特異性)Hsp90，其相對(duì)豐度可使用標(biāo)記的Hsp90抑制劑來測(cè)量(WO2013/009655)。目前的用于放射性標(biāo)記的方法的一個(gè)問題是放射性同位素是昂貴的，且在放射性標(biāo)記的化合物的合成期間的材料的損失是非常昂貴的。具體地，低產(chǎn)率的合成或平凡合成途徑經(jīng)常導(dǎo)致大量放射性同位素的損失。然而，放射性標(biāo)記的化合物的改進(jìn)的合成途徑可使此類化學(xué)工具的生產(chǎn)在經(jīng)濟(jì)上更加可行，如隨后的實(shí)例所顯示的。因此，在一些實(shí)施例中，本專利技術(shù)提供了先前未知問題的鑒別，即在臨床前及臨床醫(yī)學(xué)二者中，合成標(biāo)記的化合物的開銷不利于放射性標(biāo)記的Hsp90抑制劑的生產(chǎn)和可用性。在一個(gè)具體實(shí)例中，用于制備放射性標(biāo)記的PU-H71(化合物5，下文)的現(xiàn)有方法要求使用Boc保護(hù)的錫標(biāo)記的前體(3)，如在以下方案A中所示的。此中間體3可以在兩個(gè)步驟中提供放射性標(biāo)記的PU-H71(5)，如方案A(步驟c和d)中所示的。第一個(gè)步驟是放射性碘化(步驟c)，緊接著是去除Boc基團(tuán)(步驟d)。方案A錫烷前體3和標(biāo)記的化合物5的合成。試劑和條件：a.Et3N，(Boc)2O，CH2Cl2，室溫；b.Pd(PPh3)4，六甲基二錫，二噁烷，90℃；c.[124l]-Nal，氯胺-T，50℃；d.6MHCl，50℃。由于放射性同位素的成本是高的(即對(duì)于碘-124的成本為約250$/mCi)，產(chǎn)率的任何改進(jìn)對(duì)降低生產(chǎn)成本是極其有用的。在某些實(shí)施例中，本專利技術(shù)提供了通過移除當(dāng)前方法的第二個(gè)步驟(即，步驟d)將當(dāng)前的二步驟程序減少為單步驟來改進(jìn)標(biāo)記的Hsp90抑制劑的合成的方法。除了產(chǎn)生更一致的結(jié)果外，提供的方法具有較高的典型的分離產(chǎn)率并且需要較少的放射化學(xué)時(shí)間，導(dǎo)致顯著的每劑量的放射性標(biāo)記的化合物的成本節(jié)約。此類方法和其他方法在以下描述于在隨后的說明書和實(shí)例中。在某些實(shí)施例中，本專利技術(shù)提供了一種具有式I的化合物：其中：X是-CH2-、-O-、或-S-；Y1和Y2獨(dú)立地是-CR3a-或-N-；Z1、Z2、和Z3獨(dú)立地是-CH-或-N-；R1是氫或鹵素；L是一個(gè)直鏈或支鏈的、任選取代的C2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳是任選地并且獨(dú)立地被–Cy-、–NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、或-SO2-替代，每個(gè)–Cy-獨(dú)立地是一個(gè)任選取代的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元的二價(jià)的、飽和的、部分不飽和的、或芳基環(huán)，或一個(gè)任選取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元的二價(jià)飽和的、部分不飽和的、或芳基二環(huán)；R2是氫或一個(gè)任選取代的選自下組的基團(tuán)，該組由以下各項(xiàng)組成：C1-6脂肪族基團(tuán)(C1-6aliphatic)、苯基、3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)碳環(huán)基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基、7-至10-元飽和的或部分不飽和的二環(huán)碳環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的7-至10-元飽和的或部分不飽和的二環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的7-至10-元二環(huán)雜芳基、或8-至10-元二環(huán)芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是鹵素、–NO2、–CN、–OR、–SR、–N(R)2、-C(O)R、-CO2R、–C(O)C(O)R、–C(O)CH2C(O)R、–S(O)R、–S(O)2R、–C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、–N(R)C(O)R、–N(R)N(R)2、或任選取代的C1-6脂肪族基團(tuán)或吡咯基；或兩個(gè)R3基團(tuán)與其插入原子一起形成環(huán)A，其中環(huán)A是3-至7-元部分不飽和的碳環(huán)基、苯基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基、或6-元芳基；R3a是R3或氫；R4是C1-4烷基；每個(gè)R獨(dú)立地是氫或一個(gè)任選取代的選自以下項(xiàng)的基團(tuán)：C1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、3-至7-元飽和的或部分不飽和的碳環(huán)基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、或具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基，或：在同一個(gè)氮上的兩個(gè)R基團(tuán)與其插入原子一起形成一個(gè)任選取代的選自以下項(xiàng)的環(huán)：具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、或具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基。定義本專利技術(shù)的化合物包括以上通常描述的那些，并且進(jìn)一步通過在此披露的類別、子類、以及物種說明。如在此所使用的，以下定義應(yīng)適用，除非另外指明。出于本專利技術(shù)的目的，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表，CAS版，化學(xué)和物理手冊(cè)(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版來鑒別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于“有機(jī)化學(xué)(OrganicChemistry)”，ThomasSorrell，大學(xué)科學(xué)書籍(UniversityScienceBooks)，索薩利托(Sausalito)：1999，以及“本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有式I的化合物：其中：X是–CH2?、?O?、或–S?；Y1和Y2獨(dú)立地是–CR3a?或–N?；Z1、Z2、和Z3獨(dú)立地是–CH?或?N?；R1是氫或鹵素；L是一個(gè)直鏈或支鏈的C2?14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳是任選地并且獨(dú)立地被?Cy?、–NR?、?N(R)C(O)?、?C(O)N(R)?、?C(O)N(O)?、?N(R)SO2?、?SO2N(R)?、?O?、?C(O)?、?OC(O)?、?C(O)O?、?S?、?SO?、或?SO2?替代，每個(gè)?Cy?獨(dú)立地是一個(gè)任選取代的具有0?4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3?8元的二價(jià)的、飽和的、部分不飽和的、或芳基環(huán)，或一個(gè)任選取代的具有0?5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8?10元的二價(jià)飽和的、部分不飽和的、或芳基二環(huán)；R2是氫或一個(gè)任選取代的選自下組的基團(tuán)，該組由以下各項(xiàng)組成：C1?6脂肪族基團(tuán)、苯基、3?至7?元飽和的或部分不飽和的單環(huán)碳環(huán)基、具有1?2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3?至7?元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1?4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5?至6?元雜芳基、7?至10?元飽和的或部分不飽和的二環(huán)碳環(huán)基、具有1?4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的7?至10?元飽和的或部分不飽和的二環(huán)雜環(huán)基、具有1?4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的7?至10?元二環(huán)雜芳基、或8?至10?元二環(huán)芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是鹵素、–NO2、–CN、–OR、–SR、–N(R)2、?C(O)R、?CO2R、–C(O)C(O)R、–C(O)CH2C(O)R、–S(O)R、–S(O)2R、–C(O)N(R)2、?SO2N(R)2、?OC(O)R、–N(R)C(O)R、–N(R)N(R)2、或任選取代的C1?6脂肪族基團(tuán)或吡咯基；或兩個(gè)R3基團(tuán)與其插入原子一起形成環(huán)A，其中環(huán)A是3?至7?元部分不飽和的碳環(huán)基、苯基、具有1?2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5?至6?元部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1?4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5?至6?元雜芳基、或6?元芳基；R3a是R3或氫；R4是C1?4烷基；每個(gè)R獨(dú)立地是氫或一個(gè)任選取代的選自以下項(xiàng)的基團(tuán)：C1?6脂肪族基團(tuán)、苯基、3?至7?元飽和的或部分不飽和的碳環(huán)基、具有1?2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3?至7?元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、或具有1?4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5?至6?元雜芳基，或：在同一個(gè)氮上的兩個(gè)R基團(tuán)與其插入原子一起形成一個(gè)任選取代的選自以下項(xiàng)的環(huán)：具有1?2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3?至7?元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、或具有1?4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5?至6?元雜芳基。...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.12.23 US 61/919,9011.一種具有式I的化合物：其中：X是–CH2-、-O-、或–S-；Y1和Y2獨(dú)立地是–CR3a-或–N-；Z1、Z2、和Z3獨(dú)立地是–CH-或-N-；R1是氫或鹵素；L是一個(gè)直鏈或支鏈的C2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳是任選地并且獨(dú)立地被-Cy-、–NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、或-SO2-替代，每個(gè)-Cy-獨(dú)立地是一個(gè)任選取代的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元的二價(jià)的、飽和的、部分不飽和的、或芳基環(huán)，或一個(gè)任選取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元的二價(jià)飽和的、部分不飽和的、或芳基二環(huán)；R2是氫或一個(gè)任選取代的選自下組的基團(tuán)，該組由以下各項(xiàng)組成：C1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)碳環(huán)基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基、7-至10-元飽和的或部分不飽和的二環(huán)碳環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的7-至10-元飽和的或部分不飽和的二環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的7-至10-元二環(huán)雜芳基、或8-至10-元二環(huán)芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是鹵素、–NO2、–CN、–OR、–SR、–N(R)2、-C(O)R、-CO2R、–C(O)C(O)R、–C(O)CH2C(O)R、–S(O)R、–S(O)2R、–C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、–N(R)C(O)R、–N(R)N(R)2、或任選取代的C1-6脂肪族基團(tuán)或吡咯基；或兩個(gè)R3基團(tuán)與其插入原子一起形成環(huán)A，其中環(huán)A是3-至7-元部分不飽和的碳環(huán)基、苯基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基、或6-元芳基；R3a是R3或氫；R4是C1-4烷基；每個(gè)R獨(dú)立地是氫或一個(gè)任選取代的選自以下項(xiàng)的基團(tuán)：C1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、3-至7-元飽和的或部分不飽和的碳環(huán)基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、或具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基，或：在同一個(gè)氮上的兩個(gè)R基團(tuán)與其插入原子一起形成一個(gè)任選取代的選自以下項(xiàng)的環(huán)：具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、或具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式I-a-1或I-a：3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、或I-j：4.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y1是-CR3a-。5.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y1是–N-。6.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y2是-CR3a-。7.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y2是–N-。8.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3a是氫。9.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z1是-CH-。10.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z1是-N-。11.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z2是-CH-。12.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z2是–N-。13.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z3是-CH-。14.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z3是-N-。15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式I-i：16.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳獨(dú)立地被–NR-替代，其中R不是–Boc保護(hù)基團(tuán)。17.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是–CH2-或–S-。18.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是–CH2-。19.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是–S-。20.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫。21.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是鹵素。22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1是氟。23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中–L-R2包括被–NH-替代以形成仲胺的亞甲基。24.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C2-14脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。25.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C2-10脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C2-8脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。27.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氫。28.如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是任選取代的C1-6脂肪族基團(tuán)。29.如權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L的一個(gè)碳被–Cy-替代并且其中–Cy-是具有一個(gè)選自氮的雜原子的6-元飽和環(huán)。30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中–Cy-是哌啶基。31.如權(quán)利要求1、4-14、16-30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是–OR。32.如權(quán)利要求3或31所述的化合物，其中該R3基團(tuán)的R是C1-6脂肪族基團(tuán)。33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中該R3基團(tuán)的R是甲基。34.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基。35.如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是丁基。36.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-L-R2是選自以下各項(xiàng)：37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中–L-R2是選自以下各項(xiàng)：38.一種化合物，選自：39.一種化合物：40.一種方法，該方法包括以下步驟：a)提供一種具有式I的三烷基錫化合物：其中：X是–CH2-、-O-、或–S-；Y1和Y2獨(dú)立地是–CR3a-或–N-；Z1、Z2、和Z3獨(dú)立地是–CH-或-N-；R1是氫或鹵素；L是一個(gè)直鏈或支鏈的C2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳是任選地并且獨(dú)立地被–Cy-、–NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、或-SO2-替代，每個(gè)–Cy-獨(dú)立地是一個(gè)任選取代的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元的二價(jià)的、飽和的、部分不飽和的、或芳基環(huán)，或一個(gè)任選取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元的二價(jià)飽和的、部分不飽和的、或芳基二環(huán)；R2是氫或一個(gè)任選取代的選自下組的基團(tuán)，該組由以下各項(xiàng)組成：C1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)碳環(huán)基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基、7-至10-元飽和的或部分不飽和的二環(huán)碳環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：斯特凡·O·奧基亞訥，納加沃勞基肖爾·皮勒瑟蒂，托尼·塔爾多內(nèi)，加芙列拉·基奧西斯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US