VAR2CSA?藥物偶聯(lián)物制造技術(shù)

公開了具有生物活性的VAR2CSA?藥物偶聯(lián)物。還公開了與所述偶聯(lián)物的制備和使用相關(guān)的方法，以及包含所述偶聯(lián)物的藥物組合物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請的交叉引用本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2014年9月17日提交的美國臨時(shí)專利申請第61/921,242號、2013年12月27日提交的美國臨時(shí)專利申請第62/051,886號和2014年9月17日提交的美國臨時(shí)專利申請第62/051,899號的權(quán)益，所述申請通過引用整體并入本文中。背景領(lǐng)域本專利技術(shù)涉及藥物偶聯(lián)物、包含所述藥物偶聯(lián)物的組合物以及使用此類藥物偶聯(lián)物和組合物治療癌癥和其它疾病的方法。相關(guān)領(lǐng)域的描述VAR2CSA蛋白蛋白多糖是與糖胺聚糖(GAG)鏈偶聯(lián)的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)分布在細(xì)胞內(nèi)部、細(xì)胞膜上和細(xì)胞外基質(zhì)中，起到多種作用：軟骨基質(zhì)形成；組織的結(jié)構(gòu)構(gòu)成；基底膜的構(gòu)成；調(diào)節(jié)分泌小泡的作用；結(jié)合細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和形態(tài)發(fā)生素(morphogen)；蛋白酶受體和蛋白酶抑制劑；共同受體、酪氨酸激酶型生長因子受體；作為內(nèi)吞受體；促進(jìn)細(xì)胞附著、細(xì)胞-細(xì)胞相互作用和細(xì)胞運(yùn)動性以及細(xì)胞遷移。瘧疾寄生物惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)在其復(fù)雜生命周期的幾乎所有階段中利用宿主細(xì)胞蛋白多糖。子孢子通過與高度硫酸化的硫酸類肝素蛋白多糖(HSPG)相互作用的表面表達(dá)的環(huán)子孢子蛋白感染肝臟中的肝細(xì)胞。紅細(xì)胞的裂殖子感染由與血型糖蛋白A上的唾液酸結(jié)合的EBA-175所介導(dǎo)。此外，介導(dǎo)宿主內(nèi)皮粘附的許多惡性瘧原蟲紅細(xì)胞膜蛋白1(PfEMP1)蛋白已經(jīng)被描述為結(jié)合聚糖的。這些中的一種是VAR2CSA，其為PfEMP1蛋白家族中的獨(dú)特成員。VAR2CSA以高親和力結(jié)合胎盤絨毛間隙中附著至蛋白多糖的不同形式的硫酸軟骨素A(CSA)，所謂的硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPG)。這種類型的CSA被稱為胎盤樣CSA(plCSA)。VAR2CSA是在惡性瘧原蟲感染的紅細(xì)胞上(IE)的表面上表達(dá)的大型多結(jié)構(gòu)域蛋白(350kDa)，并且VAR2CSA-plCSA相互作用是造成胎盤瘧疾(PM)中胎盤特異性隔離的原因。重要的是，來自FCR3和3D7型寄生物的重組全長VAR2CSA胞外結(jié)構(gòu)域(ecto-domain)已經(jīng)顯示出對在低納摩爾范圍內(nèi)的plCSA的親和力。CSA屬于糖胺聚糖(GAG)家族，其為附著至蛋白多糖的交替性氨基糖和己糖醛酸殘基的直鏈聚合物。存在幾種類型的GAG，包括：硫酸軟骨素(CS)、硫酸皮膚素(DS或CSB)、硫酸類肝素(HS)和肝素。盡管這些GAG的多糖骨架是簡單的，但是在諸如硫酸化和糖醛酸酯差向異構(gòu)的修飾中存在相當(dāng)大的差異。這是不同GAG的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)和生物活性廣泛多樣的基礎(chǔ)。CS與許多重要的因子如生長激素、細(xì)胞因子、趨化因子和粘附分子相互作用，并且被認(rèn)為參與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定化、胞質(zhì)分裂、細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞遷移、組織形態(tài)發(fā)生、器官發(fā)生、感染和創(chuàng)傷修復(fù)。CS鏈由N-乙酰基-D-半乳糖胺(GalNAc)和葡糖醛酸殘基的交替單元組成。葡糖醛酸可以在其C2位置硫酸化并且GalNAc可以在C4和/或C6處硫酸化，產(chǎn)生多種二糖單元。糖骨架的不同修飾允許CS鏈的結(jié)構(gòu)和功能異質(zhì)性。硫酸軟骨素蛋白多糖4(CSPG4)，也稱為高分子量黑素瘤相關(guān)抗原(HMW-MAA)或黑素瘤相關(guān)硫酸軟骨素蛋白多糖(MSCP)，是已被證明由黑素瘤細(xì)胞表達(dá)的一種細(xì)胞表面蛋白多糖。CSPG4/MSCP/HMW-MAA是大型蛋白多糖，其特征在于在蛋白質(zhì)骨架上具有CS鏈。VAR2CSA在多肽序列的最小結(jié)構(gòu)元素下保持其以高親和力和特異性結(jié)合某些硫酸軟骨素蛋白多糖的能力。核心plCSA結(jié)合位點(diǎn)位于包括側(cè)翼域間區(qū)域的小部分的DBL2X結(jié)構(gòu)域內(nèi)。如先前所提出，結(jié)合不取決于ID2b區(qū)域或DBL1X或DBL3X側(cè)翼結(jié)構(gòu)域。最小結(jié)合區(qū)域是ID1-DBL2Xb，其以相當(dāng)于全長VAR2CSA的特征結(jié)合CSPG。ID1-DBL2Xb最小結(jié)合區(qū)域遠(yuǎn)小于全長VAR2CSA，其分子量僅為62kDa。這個(gè)VAR2CSA片段和其它VAR2CSA多肽以高特異性親和力結(jié)合至癌細(xì)胞和組織，該結(jié)合被提出是通過與在癌細(xì)胞表面上或周圍細(xì)胞外基質(zhì)中表達(dá)的硫酸軟骨素蛋白多糖的特異性相互作用(Salanti等人，WO2013/117705)。因此，這種特異性的高親和力結(jié)合可以用于靶向具有這種特定類型的硫酸軟骨素蛋白多糖的高表達(dá)或其它方式的表達(dá)(諸如不適當(dāng)?shù)谋磉_(dá))的癌細(xì)胞或其它組織或細(xì)胞。在醫(yī)療領(lǐng)域中，需要穩(wěn)定的蛋白質(zhì)-藥物偶聯(lián)物，其可以在具有硫酸軟骨素蛋白多糖的高表達(dá)或另外不適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)的期望目標(biāo)位置選擇性地釋放生物活性化合物。本公開滿足這些需求并提供其它相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。專利技術(shù)概要簡單來說，本公開涉及具有生物活性的蛋白質(zhì)-藥物偶聯(lián)物和使用此類蛋白質(zhì)-藥物偶聯(lián)物的方法。本專利技術(shù)提供了蛋白質(zhì)-藥物偶聯(lián)物，其為式I的化合物：T-L-PI其中：T是包含VAR2CSA多肽的靶向部分；L-P選自：L1-P1或L2-P2；L1是連接子，或L1為不存在；P1是式XIV的化合物的單價(jià)基團(tuán)其中：R16和R17獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H和具有含1至10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或非芳香族環(huán)狀骨架的飽和或不飽和部分，且所述碳原子任選地被以下基團(tuán)取代：-OH、-I、-Br、-Cl、-F、-CN、-CO2H、-CHO、-COSH或-NO2；或R17和R20稠合并形成環(huán)；R18和R19獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25-，或R18和R19連接形成環(huán)；R20選自由以下所組成的組：H、R25、ArR25-和Ar；或R20和R17稠合并形成環(huán)；R21選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25-；R22和R23獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25-；R24是：-Y-(CO)NHSO2-R26R25被定義為具有含1至10個(gè)碳原子、0至4個(gè)氮原子、0至4個(gè)氧原子和0至4個(gè)硫原子的直鏈、支鏈或非芳香族環(huán)狀骨架的飽和或不飽和部分，且所述碳原子任選地被以下基團(tuán)取代：＝O、＝S、OH、-OR28、-O2CR28、-SH、-SR28、-SOCR28、-NH2、-NHR28、-N(R28)2、-NHCOR28、-NR28COR28、-I、-Br、-Cl、-F、-CN、-CO2H、-CO2R28、-CHO、-COR28、-CONH2、-CONHR28、-CON(R28)2、-COSH、-COSR28、-NO2、-SO3H、-SOR28、-SO2R28，其中R28是直鏈、支鏈或環(huán)狀的1至10個(gè)碳的飽和或不飽和烷基；由連接R18和R19所形成的環(huán)是在R25定義內(nèi)的三元至七元非芳香族環(huán)狀骨架，Y被定義為選自由以下所組成的組的部分：直鏈飽和或不飽和的1至6個(gè)碳的烷基，其任選地被R25、ArR25-或X取代；且，X被定義為選自由以下所組成的組的部分：-OH、-OR25、＝O、＝S、-O2CR25、-SH、-SR25、-SOCR25、-NH2、-NHR25、-N(R25)2、-NHCOR25、-NRCOR25、-I、-Br、-Cl、-F、-CN、-CO2H、-CO2R25、-CHO、-COR25、-CONH2、-CONHR25、-CON(R25)2、-COSH、-COSR25、-NO2、-SO3H、-SOR25和-SO2R25；R26選自由以下所組成的組：任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種式I的化合物：T?L?PI其中：T是包含VAR2CSA多肽的靶向部分；L?P選自：L1?P1或L2?P2；L1是連接子，或L1為不存在；P1是式XIV的化合物的單價(jià)基團(tuán)其中：R16和R17獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H和具有含1至10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或非芳香族環(huán)狀骨架的飽和或不飽和部分，且所述碳原子任選地被以下基團(tuán)取代：?OH、?I、?Br、?Cl、?F、?CN、?CO2H、?CHO、?COSH或?NO2；或R17和R20稠合并形成環(huán)；R18和R19獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25?，或R18和R19連接形成環(huán)；R20選自由以下所組成的組：H、R25、ArR25?和Ar，或R20和R17稠合并形成環(huán)；R21選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25?；R22和R23獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25?；R24是：?Y?(CO)NHSO2?R26；R25被定義為具有含1至10個(gè)碳原子、0至4個(gè)氮原子、0至4個(gè)氧原子和0至4個(gè)硫原子的直鏈、支鏈或非芳香族環(huán)狀骨架的飽和或不飽和部分，且所述碳原子任選地被以下基團(tuán)取代：＝O、＝S、OH、?OR28、?O2CR28、?SH、?SR28、?SOCR28、?NH2、?NHR28、?N(R28)2、?NHCOR28、?NR28COR28、?I、?Br、?Cl、?F、?CN、?CO2H、?CO2R28、?CHO、?COR28、?CONH2、?CONHR28、?CON(R28)2、?COSH、?COSR28、?NO2、?SO3H、?SOR28、?SO2R28，其中R28是直鏈、支鏈或環(huán)狀的1至10個(gè)碳的飽和或不飽和烷基；由連接R18和R19所形成的環(huán)是在R25定義內(nèi)的三元至七元非芳香族環(huán)狀骨架，Y被定義為選自由以下所組成的組的部分：直鏈飽和或不飽和的1至6個(gè)碳的烷基，其任選地被R25、ArR25?或X取代；且X被定義為選自由以下所組成的組的部分：?OH、?OR25、＝O、＝S、?O2CR25、?SH、?SR25、?SOCR25、?NH2、?NHR25、?N(R25)2、?NHCOR25、?NRCOR25、?I、?Br、?Cl、?F、?CN、?CO2H、?CO2R25、?CHO、?COR25、?CONH2、?CONHR25、?CON(R25)2、?COSH、?COSR25、?NO2、?SO3H、?SOR25和?SO2R25；R26選自由以下所組成的組：任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基、?COR27、?CSR27、?OR27和?NHR27，其中每個(gè)R27獨(dú)立地為任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基；且L2為連接子；P2為生物活性化合物；且L2?P2具有以下結(jié)構(gòu)(III)：其中：R選自由以下所組成的組：任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的雜芳基、?COR27、?CSR27、?OR27和?NHR27，其中每個(gè)R27獨(dú)立地為任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基，或R不存在；P3是化合物P2的剩余部分；且L3任選地為連接子L2的剩余部分。...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.12.27 US 61/921242;2014.09.17 US 62/051886;201.一種式I的化合物：T-L-PI其中：T是包含VAR2CSA多肽的靶向部分；L-P選自：L1-P1或L2-P2；L1是連接子，或L1為不存在；P1是式XIV的化合物的單價(jià)基團(tuán)其中：R16和R17獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H和具有含1至10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或非芳香族環(huán)狀骨架的飽和或不飽和部分，且所述碳原子任選地被以下基團(tuán)取代：-OH、-I、-Br、-Cl、-F、-CN、-CO2H、-CHO、-COSH或-NO2；或R17和R20稠合并形成環(huán)；R18和R19獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25-，或R18和R19連接形成環(huán)；R20選自由以下所組成的組：H、R25、ArR25-和Ar，或R20和R17稠合并形成環(huán)；R21選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25-；R22和R23獨(dú)立地選自由以下所組成的組：H、R25和ArR25-；R24是：-Y-(CO)NHSO2-R26；R25被定義為具有含1至10個(gè)碳原子、0至4個(gè)氮原子、0至4個(gè)氧原子和0至4個(gè)硫原子的直鏈、支鏈或非芳香族環(huán)狀骨架的飽和或不飽和部分，且所述碳原子任選地被以下基團(tuán)取代：＝O、＝S、OH、-OR28、-O2CR28、-SH、-SR28、-SOCR28、-NH2、-NHR28、-N(R28)2、-NHCOR28、-NR28COR28、-I、-Br、-Cl、-F、-CN、-CO2H、-CO2R28、-CHO、-COR28、-CONH2、-CONHR28、-CON(R28)2、-COSH、-COSR28、-NO2、-SO3H、-SOR28、-SO2R28，其中R28是直鏈、支鏈或環(huán)狀的1至10個(gè)碳的飽和或不飽和烷基；由連接R18和R19所形成的環(huán)是在R25定義內(nèi)的三元至七元非芳香族環(huán)狀骨架，Y被定義為選自由以下所組成的組的部分：直鏈飽和或不飽和的1至6個(gè)碳的烷基，其任選地被R25、ArR25-或X取代；且X被定義為選自由以下所組成的組的部分：-OH、-OR25、＝O、＝S、-O2CR25、-SH、-SR25、-SOCR25、-NH2、-NHR25、-N(R25)2、-NHCOR25、-NRCOR25、-I、-Br、-Cl、-F、-CN、-CO2H、-CO2R25、-CHO、-COR25、-CONH2、-CONHR25、-CON(R25)2、-COSH、-COSR25、-NO2、-SO3H、-SOR25和-SO2R25；R26選自由以下所組成的組：任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基、-COR27、-CSR27、-OR27和-NHR27，其中每個(gè)R27獨(dú)立地為任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基；且L2為連接子；P2為生物活性化合物；且L2-P2具有以下結(jié)構(gòu)(III)：其中：R選自由以下所組成的組：任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的雜芳基、-COR27、-CSR27、-OR27和-NHR27，其中每個(gè)R27獨(dú)立地為任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基，或R不存在；P3是化合物P2的剩余部分；且L3任選地為連接子L2的剩余部分。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述VAR2CSA多肽由下列的連續(xù)氨基酸序列組成：a.ID1；b.DBL2Xb；和任選的c.ID2a。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述VAR2CSA多肽以如通過以下KD所測量的親和力結(jié)合蛋白多糖(CSPG)上的硫酸軟骨素A(CSA)：低于100nM、低于50nM、低于10nM或低于5nM。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述VAR2CSA多肽包含與選自下列的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的氨基酸序列：SEQIDNO：1的1-577、SEQIDNO：3的1-592、SEQIDNO：4的1-579、SEQIDNO：5的1-576、SEQIDNO：10的1-586、SEQIDNO：11的1-579、SEQIDNO：29的1-565、SEQIDNO：34的1-584、SEQIDNO：36的1-569、SEQIDNO：37的1-575、SEQIDNO：38的1-592、SEQIDNO：41的1-603、SEQIDNO：43的1-588、SEQIDNO：44的1-565、SEQIDNO：45的1-589、SEQIDNO：48的1-573、SEQIDNO：53的1-583、SEQIDNO：54的1-569、SEQIDNO：1的578-640、SEQIDNO：3的593-656、SEQIDNO：4的580-643、SEQIDNO：5的577-640、SEQIDNO：10的587-650、SEQIDNO：11的580-643、SEQIDNO：29的566-628、SEQ1DNO：34的585-647、SEQIDNO：36的570-632、SEQIDNO：37的576-639、SEQIDNO：38的593-655、SEQIDNO：41的604-667、SEQIDNO：43的589-652、SEQIDNO：44的30566-628、SEQIDNO：45的590-653、SEQIDNO：48的574-637、SEQIDNO：53的584-646、SEQIDNO：54的570-632、SEQIDNO：2、SEQIDNO：6、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21、SEQIDNO：22、SEQIDNO：23、SEQIDNO：24、SEQIDNO：25、SEQIDNO：26、SEQIDNO：27、SEQIDNO：28、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31、SEQIDNO：32、SEQIDNO：33、SEQIDNO：35、SEQIDNO：39、SEQIDNO：40、SEQIDNO：42、SEQIDNO：46、SEQIDNO：47、SEQIDNO：49、SEQIDNO：50、SEQIDNO：51和SEQIDNO：52。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述VAR2CSA多肽由與選自下列的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的氨基酸序列組成：SEQIDNO：1的1-577、SEQIDNO：3的1-592、SEQIDNO：4的1-579、SEQIDNO：5的1-576、SEQIDNO：10的1-586、SEQIDNO：11的1-579、SEQIDNO：29的1-565、SEQIDNO：34的1-584、SEQIDNO：36的1-569、SEQIDNO：37的1-575、SEQIDNO：38的1-592、SEQIDNO：41的1-603、SEQIDNO：43的1-588、SEQIDNO：44的1-565、SEQIDNO：45的1-589、SEQIDNO：48的1-573、SEQIDNO：53的1-583、SEQIDNO：54的1-569、SEQIDNO：1、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：29、SEQIDNO：34、SEQIDNO：36、SEQIDNO：37、SEQIDNO：38、SEQIDNO：41、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44、SEQIDNO：45、SEQIDNO：48、SEQIDNO：53和SEQIDNO：54。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述VAR2CSA多肽由長度小于700個(gè)氨基酸、小于650個(gè)氨基酸、小于600個(gè)氨基酸或小于570個(gè)氨基酸的氨基酸序列組成。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述VAR2CSA多肽在非還原條件下在SDS-PAGE上具有小于約100kDa的分子質(zhì)量，且/或其中所述VAR2CSA多肽是重組蛋白，且/或其中所述VAR2CSA多肽是非糖基化的。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L-P是L2-P2。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中：P2是式V的化合物：L2-T具有以下結(jié)構(gòu)(VI)：其中P4是化合物P2的剩余部分，其中式V中鍵合至R的-NH-基團(tuán)與式VI中的AA1形成肽鍵(JPB)，其中所述JPB是酶可裂解的，其中R選自由以下所組成的組：任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的雜芳基、-COR27、-CSR27、-OR27和-NHR27，其中每個(gè)R27獨(dú)立地為任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基，其中每個(gè)AA獨(dú)立地為氨基酸，其中n是0至25的整數(shù)，其中L4任選地為連接子L2的剩余部分，其中T是所述靶向部分，且其中AA1-(AA)n合在一起包含能夠促進(jìn)所述JPB的酶裂解的氨基酸序列。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中AA1-(AA)n選自：Phe-Lys、Val-Lys、Ala-Lys、Val-Cit、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit和Phe-Arg。11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中P2是細(xì)胞毒性化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述細(xì)胞毒性化合物是微管破壞肽毒素。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述細(xì)胞毒性化合物選自：哈米特林或其類似物；tubulysin或其類似物；以及澳瑞他汀或其類似物。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述細(xì)胞毒性化合物選自：卡奇霉素、澳瑞他汀、多柔比星、類美登素、紫杉醇、海鞘素、格爾德霉素、甲氨蝶呤假單胞菌外毒素A、白喉毒素、蓖麻毒素、美洲商陸抗病毒蛋白、皂草素、白樹毒素、吡咯并苯并二氮雜卓(PBD)及其功能變體、片段和組合。15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述細(xì)胞毒性有效負(fù)載是不衍生自天然存在的化合物的合成化學(xué)毒素。16.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L-P是L1-P1。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中L1包含：SPDP、SMCC、vcPABC、MCvcPABC、MTvc、ADvc、馬來酰亞胺、NHS、生物素、鏈霉親和素、NeutrAvidin、糖苷或其組合。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中L1選自：MTvc和ADvc；或L1不存在。19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中P1是式XV的化合物的單價(jià)基團(tuán)：其中：R26選自由以下所組成的組：任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的雜芳基、-COR27、-CSR27、-OR27和-NHR27，其中每個(gè)R27獨(dú)立地為任選地被鹵素、-OH或-SH取代的烷基；R29選自由以下所組成的組：任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基；R30選自由H和C1-6烷基組成的組；R31選自由H和C1-6烷基組成的組；R32和R38獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基和-SH組成的組，條件為R32和R38不能都是H；R33、R34、R35和R36獨(dú)立地為H和C1-6烷基，R33和R34中的至少一個(gè)是H；或R34和R35形成雙鍵，R33是H，且R36是H或C1-6烷基；且R37選自由H和C1-6烷基組成的組；其中每個(gè)任選地被取代的烷基、任選地被取代的烷基氨基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜環(huán)基和任選地被取代的雜芳基獨(dú)立地任選被以下基團(tuán)取代：＝O、＝S、-OH、-OR27、-O2CR27、-SH、-SR27、-SOCR27、-NH2、-N3、-NHR27、-N(R27)2、-NHCOR27、-NR27COR27、-I、-Br、-Cl、-F、-CN、-CO2H、-CO2R2...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：JR里奇，J巴布庫克，A埃爾薩蘭蒂，M道加，M達(dá)爾貝克，BJ赫伯格，
申請(專利權(quán))人：酵活有限公司，酵活生物化學(xué)有限公司，瓦爾二制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：加拿大;CA