以1-(2-吡啶)-9-乙基-β-咔啉為配體的氯化銅配合物及其合成方法和應用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種以1?(2?吡啶)?9?乙基?β?咔啉為配體的氯化銅配合物及其合成方法和應用。該配合物的結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示，其合成方法為：取如下式(II)所示化合物和氯化銅，溶于極性溶劑中，進行配位反應，即得；其中，所述的極性溶劑為選自甲醇和乙醇中的一種或兩種與選自水、丙酮、氯仿、二氯甲烷和N，N?二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上的組合。本發(fā)明專利技術(shù)所述的配合物表現(xiàn)出比配體及順鉑更強的抗腫瘤活性，具有較好的潛在藥用價值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。式(I)和式(II)所示結(jié)構(gòu)如下：

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥
，具體涉及一種以1-(2-吡啶)-9-乙基-β-咔啉為配體的氯化銅配合物及其合成方法和應用。
技術(shù)介紹
β-咔啉是一類廣泛分布于自然界的生物堿，它們主要存在于多種陸生植物和海洋生物中。從化學結(jié)構(gòu)上分類，β-咔啉生物堿屬于吲哚類生物堿，它是由吲哚并吡啶構(gòu)成的三環(huán)體系，它的骨架是一個平面分子，其中2位和9位的兩個氮原子以不同的雜化狀態(tài)存在，在9位氮原子為sp3雜化，為富π電子體系，2位氮原子為sp2雜化，為缺π電子體系。兩個氮原子與該類化合物的化學性質(zhì)及生物活性密切相關(guān)。該類化合物具有廣泛的的生物學和藥理學活性，其中包括：鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮、催眠、抗痙攣、抗腫瘤、抗病毒、殺蟲和抗菌活性等。因此β-咔啉生物堿越來越受到研究人員的重視。另一方面，基于藥用活性配體的藥物無機化學研究在近年來隨著生物無機化學的蓬勃發(fā)展而成為熱點研究領(lǐng)域，尤其以順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等為代表的第一、二、三代鉑類抗癌藥物作為一線化療藥物的成功應用，真正標志著金屬藥物研究與應用新時代的到來。但目前尚未見有以1-(2-吡啶)-9-乙基-β-咔啉為配體的氯化銅(II)配合物及其合成方法和應用的相關(guān)報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題是提供結(jié)構(gòu)新穎的以1-(2-吡啶)-9-乙基-β-咔啉為配體的氯化銅(II)配合物，以及它的合成方法和應用。本專利技術(shù)涉及下式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：上述式(I)所示化合物的合成方法為：取如下式(II)所示化合物和氯化銅(CuCl2·2H2O)，溶于極性溶劑中，進行配位反應，即得到目標產(chǎn)物；其中，所述的極性溶劑為選自甲醇和乙醇中的一種或兩種與選自水、丙酮、氯仿、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上的組合；上述合成方法中涉及的原料式(II)所示化合物作為配體參與反應，其化學名稱為1-(2-吡啶)-9-乙基-β-咔啉，在本申請中也簡稱為L。該式(II)所示化合物可自行設計合成路線進行制備，優(yōu)選按下述方法進行制備：以色胺和吡啶-2-甲醛為原料，在第一有機溶劑中反應，經(jīng)過脫水縮合得到化合物1；然后將化合物1置于第二有機溶劑中，加入氧化劑關(guān)環(huán)并脫氫得到化合物2(1-(2-吡啶)-β-咔啉)；再將化合物2置于堿性物質(zhì)的非質(zhì)子極性溶劑中，加入1-溴乙烷進行取代反應，即得；其中：所述的第一有機溶劑為選自甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或兩種以上的組合；所述的第二有機溶劑為選自苯、甲苯、對二甲苯、冰乙酸和二氯甲烷中的一種或兩種以上的組合；所述的氧化劑為鈀碳、醋酸錳水合物(Mn(Ac)3·nH2O)、四乙酸鉛(Pb(Ac)4)或2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(DDQ)；所述的堿性物質(zhì)為無機堿；所述的非質(zhì)子極性溶劑為選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和丙酮中的一種或兩種以上的組合。上述制備式(II)所示化合物方法的合成路線如下：試劑：(a)第一有機溶劑；(b)氧化劑，第二有機溶劑；(c)堿性物質(zhì)，非質(zhì)子極性溶劑。上述式(II)所示化合物更為具體的制備方法，包括以下步驟：①以色胺和吡啶-2-甲醛為原料，在第一有機溶劑中反應，反應過程中排出反應生成的水，待反應結(jié)束后蒸干溶劑，得到化合物1；②將化合物1置于第二有機溶劑中，加入氧化劑，加熱條件下反應，待反應結(jié)束，過濾，收集濾液，蒸干，得到化合物2；③取堿性物質(zhì)溶于非質(zhì)子極性溶劑中，然后加入化合物2和1-溴乙烷進行反應，待反應結(jié)束，將反應物投入冰水中，對所得冰水混合物進行萃取，收集有機相，蒸干溶劑，即得到式(II)所示化合物(即化合物3)。上述式(II)所示化合物合成方法的步驟①中，色胺和吡啶-2-甲醛的物質(zhì)的量之比通常為0.8～1.2：1，反應可以在加熱或不加熱的條件下進行，反應過程中可以用分水器排出反應生成的水，反應是否完全可以可采用薄層層析(TLC)跟蹤檢測；優(yōu)選地，反應采用加熱回流反應，此時反應的時間控制在2～6h較合適。該步驟中，得到的是化合物1的粗產(chǎn)物，為了減少后續(xù)反應中的雜質(zhì)，提高后序反應的產(chǎn)率，優(yōu)選是對所得殘渣進行純化操作后再進行后序反應。具體的純化操作可以是對所得殘渣用小極性溶劑重結(jié)晶，所得重結(jié)晶產(chǎn)物再用于后序反應。所述用于重結(jié)晶的小極性溶劑與現(xiàn)有技術(shù)相同，具體可以是石油醚和/或正己烷等。上述式(II)所示化合物合成方法的步驟②中，反應優(yōu)選采用加熱回流反應，反應是否完全可以可采用薄層層析跟蹤檢測。該步驟中，得到的是化合物2的粗產(chǎn)物，為了減少后續(xù)反應中的雜質(zhì)，提高后序反應的產(chǎn)率，優(yōu)選是對所得殘渣進行純化操作后再進行后序反應。具體的純化操作可以是對所得殘渣用選自甲醇、乙醇和二氯甲烷中的一種或兩種以上的組合溶劑進行重結(jié)晶，或者是將所得殘渣上硅膠柱層析純化，在上硅膠柱層析時，所用的洗脫劑為石油醚和二氯甲烷按6：1～1：1的體積比組成的混合溶劑。上述式(II)所示化合物合成方法的步驟②中，根據(jù)氧化劑的不同，選用不同的第二有機溶劑，具體如下：(1)當氧化劑的選擇為鈀碳時，第二有機溶劑優(yōu)選為苯、甲苯和對二甲苯中的一種或兩種以上的組合，當二有機溶劑的選擇為上述兩種以上的組合時，它們之間的配比可以為任意配比。所述的鈀碳可以是5％Pd/C或10％Pd/C，所述鈀碳的加入量通常按10mmol化合物1加入2～4g鈀碳計算。(2)當氧化劑的選擇為醋酸錳水合物或四乙酸鉛時，第二有機溶劑優(yōu)選為冰乙酸；所述醋酸錳水合物或四乙酸鉛的加入量通常為化合物1物質(zhì)的量的2～8倍。當氧化劑的選擇為醋酸錳水合物或四乙酸鉛時，優(yōu)選反應結(jié)束后用堿液調(diào)節(jié)體系的pH≥7，再對其進行萃取，收集有機相，蒸干溶劑所得的殘渣再上硅膠柱層析純化；其中，所述的堿液可以是氨水、乙酸鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等堿性物質(zhì)的水溶液，所述堿液的濃度優(yōu)選為5～30w/w％；用于萃取調(diào)pH值后體系的溶劑具體可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚等。(3)當氧化劑的選擇為2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌時，第二有機溶劑優(yōu)選為苯、甲苯和二氯甲烷的一種或兩種以上的組合，當二有機溶劑的選擇為上述兩種以上的組合時，它們之間的配比可以為任意配比。所述2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌的加入量通常為化合物1物質(zhì)的量的1～4倍。上述式(II)所示化合物合成方法的步驟③中，所述堿性物質(zhì)、化合物2和1-溴乙烷的物質(zhì)的量之比通常為1～4：1：1～3，其中的堿性物質(zhì)進一步可以是氫化鈉、氫化鈣、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫和碳酸鉀中的一種或兩種以上的組合，當堿性物質(zhì)的選擇為上述兩種以上的組合時，它們之間的配比可以為任意配比。該步驟中，反應可以在0～80℃條件下進行，反應是否完全可以可采用薄層層析(TLC)跟蹤檢測；優(yōu)選地，反應在20～50℃，此時反應的時間控制在1～6h較合適。對冰水混合物進行萃取的溶劑具體可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚或乙醚等常規(guī)萃取溶劑。上述式(II)所示化合物合成方法中所涉及的各種溶劑(如第一有機溶劑、第二有機溶劑以及非質(zhì)子極性溶劑等)的用量，以能夠溶解各步驟中參與反應的原料為宜。上述方法制備得到的是式(II)所示化合物的粗產(chǎn)物，為了進一步提高式(II)所示化合物的純度，更有利于后續(xù)反應的進行，優(yōu)選是對上述所得粗產(chǎn)物進行純化操作后再用于本專利技術(shù)目標產(chǎn)物的合成本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
下式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

【技術(shù)特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：2.權(quán)利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取如下式(II)所示化合物和氯化銅，溶于極性溶劑中，進行配位反應，即得到目標產(chǎn)物；其中，所述的極性溶劑為選自甲醇和乙醇中的一種或兩種與選自水、丙酮、氯仿、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上的組合；3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：取式(II)所示化合物和氯化銅，溶于極性溶劑中，所得混合液于加熱或不加熱條件下反應，反應物除去部分溶劑，靜置，析出，分離出晶體，即得目標產(chǎn)物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于：反應在50℃至極性溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：取式(II)所示化合物和氯化銅，溶于極性溶劑中，所得混合液置于容器中，經(jīng)液氮冷凍后抽至真空，熔封，然后于30～140℃條件下反應，得到目標產(chǎn)物。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：反應在50～140℃條件下進行。7.根據(jù)權(quán)利要求2～6中任一項所述的合...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳振鋒，梁宏，劉延成，盧幸，李亮萍，
申請(專利權(quán))人：廣西師范大學，
類型：發(fā)明
國別省市：廣西;45