一種7?苯乙酰胺基烷酸的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種化合物中間體的制備方法，具體涉及一種7?苯乙酰胺基烷酸的制備方法，該方法以青霉素鉀鹽為原料，在溶劑中依次加入酶催化劑、氧化劑，經催化氧化反應擴環得7?苯乙酰胺基烷酸。本發明專利技術通過將原工藝的分步操作形成一步反應，總反應時間縮短，能耗大幅下降；反應過程在常溫或接近于常溫條件下進行，反應條件溫和，反應時間較短，所用催化劑用量少，環保，污染小，本發明專利技術操作簡單、成本低，收率可達90.0％，純度可達98.0％，產品的質量較好，具有明顯的經濟和社會效益，適合于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種化合物中間體的制備方法，具體涉及一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法。
技術介紹
7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)是一種重要的半合成頭孢菌素的中間體，用其合成的頭孢菌素藥物已有十幾個品種，而7-苯乙酰胺基烷酸是制備頭孢菌素中間體7-ADCA的關鍵中間體，由青霉素工業鹽制備得來。7-苯乙酰胺基烷酸的中間體文獻報道大多是將青霉素亞砜經酯化制得青霉素亞砜酯，再經催化擴環水解制得7-苯乙酰胺基烷酸。目前工業上普遍采用六甲基二硅脲(BSU)作為7-苯乙酰胺基烷酸合成過程中的羧基保護劑。而擴環催化劑主要使用的是氫溴酸吡啶復鹽，投加時間主要在酯化結束以后。BSU合成路線為三甲基氯硅烷與氨氣反應得到六甲基二硅氮烷，然后采用六甲基二硅氮烷與尿素回流反應得到BSU。合成路線長，費時，高消耗。涉及氨化，高危工藝。涉及冷凍、高溫等操作，高能耗。
技術實現思路
本專利技術的目的是針對現有技術的不足，提供一種操作簡單、收率高、產品質量好、無污染、周期短，有望實現工業化生產且一步合成的7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法。本專利技術的目的是這樣實現的：一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法，該方法以青霉素鉀鹽為原料，在溶劑中依次加入酶催化劑、氧化劑，經催化氧化反應擴環得7-苯乙酰胺基烷酸。進一步地，所述酶催化劑為固定化的氯過氧化物酶(CPO)，其活性為100u/mg。進一步地，所述酶催化劑與青霉素鉀鹽的摩爾比為0.01～0.1：1000。優選地，所述酶催化劑與青霉素鉀鹽的摩爾比為0.05：1000。進一步地，所述催化氧化反應的溫度為5～35℃。優選地，所述催化氧化反應的溫度為30℃。進一步地，所述溶劑為pH＝6、濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液或pH＝6、濃度為0.05mol/L檸檬酸鹽緩沖液，所述青霉素鉀鹽與溶劑的質量比為1：5～15。優選地，所述溶劑為pH＝6、濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液。進一步地，所述氧化劑為雙氧水(H2O2)或叔丁基過氧化氫(TBHP)，所述青霉素鉀鹽與氧化劑的摩爾比為1：1～2。進一步地，所述青霉素鉀鹽與氧化劑的摩爾比為1：1.2。本專利技術的有有益效果是：本專利技術的反應步驟為本專利技術通過將原工藝的分步操作形成一步反應，總反應時間縮短，能耗大幅下降；反應過程在常溫或接近于常溫條件下進行，反應條件溫和，反應時間較短，所用催化劑用量少，環保，污染小，且本專利技術采用氯過氧化物酶(CPO)作為催化劑，實現綠色合成，不污染環境，后處理簡單，催化具有專一性，可以重復利用。本專利技術操作簡單、成本低，收率可達90.0％，純度可達98.0％，產品的質量較好，具有明顯的經濟和社會效益，適合于工業化生產。具體實施方式下面通過實施例對本
技術實現思路
進一步說明，但所提供的實施例不應理解為對本專利技術保護范圍構成限制。實施例17-苯乙酰胺基烷酸的制備在反應器中加入濃度為0.05mol/L，pH＝6的磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到30℃，滴加過氧化氫(H2O2)4.1g，反應1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應液用稀鹽酸調pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體30.2g，含量98.5％，收率90.5％。實施例27-苯乙酰胺基烷酸的制備在反應器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到30℃，滴加叔丁基過氧化氫(TBHP)10.8g，反應1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應液用稀鹽酸調pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體30.1g，含量98％，收率90.1％。實施例37-苯乙酰胺基烷酸的制備在反應器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L檸檬酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到30℃，滴加過氧化氫(H2O2)6.8g，反應1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應液用稀鹽酸調pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體28.4g，含量97.5％，收率85％。實施例47-苯乙酰胺基烷酸的制備在反應器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到35℃，滴加過氧化氫((H2O2))3.4g，反應1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應液用稀鹽酸調pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體28.9g，含量96.8％，收率86.5％。實施例57-苯乙酰胺基烷酸的制備在反應器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.001mmol，攪拌下，升溫到30℃，滴加過氧化氫((H2O2))，反應1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應液用稀鹽酸調pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體29.1g，含量96.3％，收率87.2％。實施例67-苯乙酰胺基烷酸的制備在反應器中加入pH＝6濃度為0.05mol/L磷酸鹽緩沖液300g，青霉素鉀鹽37.2g，固定化的氯過氧化物酶(CPO)0.005mmol，攪拌下，升溫到5℃，滴加過氧化氫(H2O2)4.1g，反應1小時，取樣檢測，原料點消失后，繼續攪拌2小時，降溫到10℃，分離催化劑，反應液用稀鹽酸調pH到4左右，再冷卻到0～5℃，保溫2小時，抽濾，濾餅用適量水淋洗，再加適量甲醇淋洗，抽干，50℃真空烘干得白色或類白色固體26.2g，含量97.1％，收率78.5％。以上所述僅為本專利技術的實施例，并非因此限制本專利技術的專利范圍，凡是利用本說明書內容所做的等效結構或等效的流程變換，或直接或間接運用在其他相關
，均同理包括在本專利技術的專利保護范圍。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種7?苯乙酰胺基烷酸的制備方法，其特征在于：該方法以青霉素鉀鹽為原料，在溶劑中依次加入酶催化劑、氧化劑，經催化氧化反應擴環得7?苯乙酰胺基烷酸。

【技術特征摘要】
1.一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法，其特征在于：該方法以青霉素鉀鹽為原料，在溶劑中依次加入酶催化劑、氧化劑，經催化氧化反應擴環得7-苯乙酰胺基烷酸。2.根據權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法，其特征在于：所述酶催化劑為氯過氧化物酶(CPO)，其活性為100u/mg。3.根據權利要求1或2所述的一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法，其特征在于：所述酶催化劑與青霉素鉀鹽的摩爾比為0.01～0.1：1000。4.根據權利要求3所述的一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法，其特征在于：所述酶催化劑與青霉素鉀鹽的摩爾比為0.05：1000。5.根據權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺基烷酸的制備方法，其特征在于：所述催化氧化反應的溫度為5～35℃。6.根據權利要求5所述的一種7-苯乙酰胺基烷酸的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王文秀，吳金躍，
申請(專利權)人：浙江沙星醫藥化工有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33