微囊制劑及其制造方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種能避免肽類生理活性物質(zhì)直接接觸有機(jī)溶劑層、使用可進(jìn)行生物降解聚合物、且肽類生理活性物質(zhì)的封入效率高的微囊制劑的制造方法。該微囊制劑的制造方法包括：步驟A，將堿性氨基酸添加至含有肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的水系溶劑中，獲得含氨基酸的S/W型懸濁液；步驟B，將堿性氨基酸添加至含有可進(jìn)行生物降解聚合物的有機(jī)溶劑中，獲得含氨基酸的聚合物溶液；步驟C，使所述含氨基酸的S/W型懸濁液分散于作為油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中，獲得S/W/O型乳化液；步驟D，使所述S/W/O型乳化液分散于水相，獲得S/W/O/W型乳化液；及步驟E，去除所述S/W/O/W型乳化液中的有機(jī)溶劑。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種含肽類生理活性物質(zhì)的微囊制劑及其制造方法。
技術(shù)介紹
關(guān)于激素、細(xì)胞因子、增血因子、生長因子、酶、可溶性或可溶化受體、抗體、肽類抗原、凝血因子或粘附因子等肽類生理活性物質(zhì)，考慮到生物體內(nèi)消化酶作用下的易消化度、親水性及不穩(wěn)定性等，其給藥形態(tài)主要采用利用注射等方式的非口服的給藥方法。在注射給藥的情況下，當(dāng)給藥時(shí)伴有疼痛感，所以從改善患者的QOL(QualityofLife，生活質(zhì)量)及提升順從性的觀點(diǎn)出發(fā)，為了擴(kuò)大給藥間隔避免頻繁給藥，希望對上文所述的生理活性物質(zhì)等進(jìn)行緩釋性制劑化處理(非專利文獻(xiàn)1及2)。作為于技術(shù)上解決所述問題的手段，報(bào)告了多種關(guān)于含有具有生理活性作用及/或藥理活性作用的蛋白質(zhì)的微囊型緩釋性制劑的研究，例如，專利文獻(xiàn)1中記載了一種含有非晶形水溶性生理活性物質(zhì)與高分子聚合物的微囊，公開了如下實(shí)施例：使非晶形抗血小板藥(S)-4-[(4-脒基苯甲?；?甘氨酰]-3-甲氧基羰基甲基-2-氧雜哌嗪-1-乙酸分散于預(yù)先溶解有L-精氨酸的乳酸·乙醇酸共聚物的二氯甲烷溶液中，利用Polytron進(jìn)行微粒化之后，在氯化鈉水溶液中形成S/O/W型乳化液。并且，在專利文獻(xiàn)2中記載了一種抑制由含有生理活性物質(zhì)的基質(zhì)與陽離子性物質(zhì)及/或多元醇類組合而成的生理活性物質(zhì)的初期釋放的緩釋性制劑，且公開了如下內(nèi)容：使生理活性物質(zhì)溶液冷凍干燥后所得的粉體(固相，S相)分散于溶解有可進(jìn)行生物降解的聚合物的有機(jī)溶劑液(油相，O相)中，進(jìn)一步將S/O型分散液添加至水性溶劑(水相，W相)從而形成S/O/W型乳化液。另外，還報(bào)告了多種含有具有生理活性作用及/或藥理活性作用的蛋白質(zhì)的微囊型緩釋性制劑等(專利文獻(xiàn)3及4和非專利文獻(xiàn)3及4)。[現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)][專利文獻(xiàn)][專利文獻(xiàn)1]日本專利特開平8-151321號公報(bào)[專利文獻(xiàn)2]日本專利特開2002-255857號公報(bào)[專利文獻(xiàn)3]US6083534號專利公報(bào)[專利文獻(xiàn)4]日本專利特開平8-217691號公報(bào)[非專利文獻(xiàn)][非專利文獻(xiàn)1]DrugDiscoveryToday.7；1184-1189(2002)[非專利文獻(xiàn)2]J.Control.Rel.87；187-198(2003)[非專利文獻(xiàn)3]EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,86393-403(2014)[非專利文獻(xiàn)4]PharmaceuticalResearch,14,730-735(1997)[非專利文獻(xiàn)5]JournalofPharmaceuticalScience,881320-1325(1999)[非專利文獻(xiàn)6]JournaloftheChineseMedicalAssociation,74(2011),544-551
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
[專利技術(shù)所要解決的問題]所述技術(shù)中，通過使含有PLA或PLGA的油相分散于水相的步驟而形成有油水界面，所以不能否定可能會在蛋白質(zhì)的周邊部與內(nèi)部產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，三級結(jié)構(gòu)被破壞，發(fā)生改性，從而無法發(fā)揮生理活性作用(非專利文獻(xiàn)5)。因此，希望有方法能避免肽類生理活性物質(zhì)改性。并且，可以認(rèn)為使用可進(jìn)行生物降解聚合物的，肽類生理活性物質(zhì)的封入效率高的制造方法的技術(shù)有用性高。另外，更希望是一種能以大致固定的比例釋放肽類生理活性物質(zhì)的微囊制劑的制造方法。[解決問題的技術(shù)手段]本專利技術(shù)者鑒于所述問題進(jìn)行悉心研究后發(fā)現(xiàn)，可提供一種使用可進(jìn)行生物降解的聚合物的微囊制劑的制造方法，其包含如下步驟，即，將堿性氨基酸添加至含有肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的水系溶劑中而獲得含氨基酸的S/W型懸濁液，使該含氨基酸的S/W型懸濁液分散于含有堿性氨基酸及可進(jìn)行生物降解的聚合物的含氨基酸的聚合物溶液中，形成S/W/O型乳化液，使該S/W/O型乳化液分散于水相中而獲得S/W/O/W型乳化液，從該S/W/O/W型乳化液中去除有機(jī)溶劑。所述方法即使是生理活性物質(zhì)直接暴露于油水界面，也能避免其改性，并且生理活性物質(zhì)等的封入效率高。另外，本說明書中，只要未特別說明，則“肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽”是指肽類生理活性物質(zhì)與重金屬鹽混合生成的、不溶于水及有機(jī)溶劑的沉淀物或凝聚體。本專利技術(shù)是基于所述見解進(jìn)一步進(jìn)行研究而完成。即，本專利技術(shù)涉及以下的含肽類生理活性物質(zhì)的微囊制劑的制造方法。第1項(xiàng).一種制造微囊制劑的方法，包括：步驟A，將堿性氨基酸添加至含有肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的水系溶劑中，獲得含氨基酸的S/W型懸濁液；步驟B，將堿性氨基酸添加至含有可進(jìn)行生物降解的聚合物的有機(jī)溶劑中，獲得含氨基酸的聚合物溶液；步驟C，使所述含氨基酸的S/W型懸濁液分散于作為油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中，獲得S/W/O型乳化液；步驟D，使所述S/W/O型乳化液分散于水相，獲得S/W/O/W型乳化液；及步驟E，去除所述S/W/O/W型乳化液中所含的有機(jī)溶劑，從而獲得微囊制劑。第2項(xiàng).根據(jù)第1項(xiàng)所述的方法，其中，所述含氨基酸的S/W型懸濁液中含有的堿性氨基酸與所述含氨基酸的聚合物溶液中含有的堿性氨基酸的摩爾比(含氨基酸的S/W型懸濁液中堿性氨基酸的含量：含氨基酸的聚合物溶液中堿性氨基酸的含量)為1:5～5：1。第3項(xiàng).根據(jù)第1或2項(xiàng)所述的方法，其中，所述肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的平均粒徑為1μm或更小，且不溶于水及有機(jī)溶劑。第4項(xiàng).根據(jù)第1～3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，還包括如下步驟：將重金屬鹽添加至含有所述肽類生理活性物質(zhì)的水系溶劑中，獲得含有肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的水系溶劑。第5項(xiàng).根據(jù)第1～4項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述肽類生理活性物質(zhì)具有IgG結(jié)構(gòu)。第6項(xiàng).根據(jù)第1～5項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述肽類生理活性物質(zhì)為TuNEX。第7項(xiàng).根據(jù)第1～6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述重金屬鹽為鋅鹽。第8項(xiàng).根據(jù)第1～7項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述堿性氨基酸為L-精氨酸或L-組氨酸。第9項(xiàng).根據(jù)第1～8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，還包括步驟F：對所述步驟E中從S/W/O/W型乳化液中去除有機(jī)溶劑后所得的微囊，進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥而獲得粉末。第10項(xiàng).根據(jù)第1～9項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述可進(jìn)行生物降解的聚合物是聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或它們的混合物。第11項(xiàng).根據(jù)第10項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述可進(jìn)行生物降解的聚合物中的乳酸及乙醇酸的摩爾比(乳酸：乙醇酸)為99：1～50：50。第12項(xiàng).根據(jù)第11項(xiàng)所述的方法，其中，所述可進(jìn)行生物降解的聚合物中的乳酸及乙醇酸的摩爾比(乳酸：乙醇酸)為75:25～50：50。第13項(xiàng).根據(jù)第1～12項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述可進(jìn)行生物降解的聚合物的重均分子量為3000～200000。第14項(xiàng).根據(jù)第13項(xiàng)所述的方法，其中，所述可進(jìn)行生物降解聚合物的重均分子量為3000～50000。第15項(xiàng).根據(jù)第14項(xiàng)所述的方法，其中，所述可進(jìn)行生物降解聚合物的重均分子量為5000～20000。第16項(xiàng).一種由第1～15項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的制造方法制造的微囊制劑。[專利技術(shù)的有益效果]本專利技術(shù)提供了一種能避免肽類生理活性物質(zhì)直接接觸有機(jī)溶劑層的制造方法。并且，本本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種制造微囊制劑的方法，包括：步驟A，將堿性氨基酸添加至含有肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的水系溶劑中，獲得含氨基酸的S/W型懸濁液；步驟B，將堿性氨基酸添加至含有可進(jìn)行生物降解的聚合物的有機(jī)溶劑中，獲得含氨基酸的聚合物溶液；步驟C，使所述含氨基酸的S/W型懸濁液分散于作為油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中，獲得S/W/O型乳化液；步驟D，使所述S/W/O型乳化液分散于水相，獲得S/W/O/W型乳化液；及步驟E，去除所述S/W/O/W型乳化液中所含的有機(jī)溶劑，獲得微囊制劑。

【技術(shù)特征摘要】
2015.09.01 JP 2015-1717861.一種制造微囊制劑的方法，包括：步驟A，將堿性氨基酸添加至含有肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的水系溶劑中，獲得含氨基酸的S/W型懸濁液；步驟B，將堿性氨基酸添加至含有可進(jìn)行生物降解的聚合物的有機(jī)溶劑中，獲得含氨基酸的聚合物溶液；步驟C，使所述含氨基酸的S/W型懸濁液分散于作為油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中，獲得S/W/O型乳化液；步驟D，使所述S/W/O型乳化液分散于水相，獲得S/W/O/W型乳化液；及步驟E，去除所述S/W/O/W型乳化液中所含的有機(jī)溶劑，獲得微囊制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述含氨基酸的S/W型懸濁液中含有的堿性氨基酸與所述含氨基酸的聚合物溶液中含有的堿性氨基酸的摩爾比(含氨基酸的S/W型懸濁液中堿性氨基酸的含量：含氨基酸的聚合物溶液中堿性氨基酸的含量)為1:5～5：1。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的平均粒徑為1μm或更小，且不溶于水及有機(jī)溶劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法還包括如下步驟：將重金屬鹽添加至含有肽類生理活性物質(zhì)的水系溶劑中，獲得含有肽類生理活性物質(zhì)的重金屬鹽的水系溶劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述肽類生理...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：小川泰亮，田原直樹，山下知也，小島秀藏，鄭淑珍，陳頌恩，呂瑞梅，
申請(專利權(quán))人：日揮株式會社，財(cái)團(tuán)法人工業(yè)技術(shù)研究院，
類型：發(fā)明
國別省市：日本;JP