含有細胞周期蛋白抑制劑固體分散體的藥物組合物及其制備方法技術

本發明專利技術公開了含有細胞周期蛋白抑制劑固體分散體的藥物組合物及其制備方法。具體地，本發明專利技術涉及一種以式Ⅰ所示的6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮為活性成分的藥物組合物及其制備方法和用途，所述藥物組合物包括式Ⅰ化合物所制備的固體分散體、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑。通過采用固體分散體或包合物技術，提高了難溶藥物的溶出度，改善了其體內生物利用度。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物制劑領域，具體涉及包含細胞周期蛋白抑制劑的藥物制劑及其制備方法。
技術介紹
細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)共有13個成員，都屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，依賴與細胞周期蛋白(cyclin)的結合，促進細胞周期時相轉變，啟動DNA合成以及調控細胞轉錄等關鍵功能。CDKs在所有細胞包括健康和腫瘤細胞的增殖與死亡中所起的關鍵作用，廣譜的CDK抑制劑，尤其是針對未經過基因篩選的患者很難展現較高的治療窗口。劑量大了毒性太高，而小了又沒有藥效。所以選擇性地抑制部分CDK就變得格外重要。當然因為大部分CDK亞型具有相對近似的化學結構，如何提高CDK抑制劑的選擇性又是另外一個挑戰。式Ⅰ化合物是一種靶向性CDK4/6抑制劑，能夠選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。其作用于MDA-MB-435乳腺癌細胞，能有效降低Rb在Ser780和Ser795位點磷酸化，IC50分別為66nM和63nM。式Ⅰ化合物水中溶解度約9μg/ml，不溶或幾乎不溶，這直接影響了該化合物在體內的吸收和生物利用度。難溶藥的增溶方法主要包括：①微粉化技術；②成鹽成酯；③固體分散體、包合物等增溶技術。
技術實現思路
本專利技術的目的在于解決本專利技術組合物活性成分作為難溶藥的增溶問題，提供一種能夠改善體內生物利用度的藥物組合物。本專利技術的技術方案是通過下列方式實現的：藥物組合物，其包含式Ⅰ化合物所制備的固體分散體、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑，其中各組分重量比如下：任選的，所述組合物中還可以包含矯味劑、著色劑或包衣材料，最優選的，上述各組分的重量百分比之和為100％。優選的，所述的各組分重量比如下：任選的，所述組合物中還可以包含矯味劑、著色劑或包衣材料，最優選的，上述各組分的重量百分比之和為100％。優選的，固體分散體包含式Ⅰ化合物、載體材料，所述材料包括聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、蟲膠、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯中一種或幾種，優選的，所述式Ⅰ化合物和載體材料的重量比為1:1～1:6，更優選的，所述式Ⅰ化合物和載體材料的重量比為1:1～1:4。優選的，所述稀釋劑選自糖、糖醇、淀粉和纖維素中的至少一種，更優選的，所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉中的至少一種，其用量為15～50％。優選的，所述的粘合劑為纖維素衍生物和聚維酮類中的至少一種，更優選的，所述粘合劑選自羥丙纖維素、聚維酮中的至少一種，其用量為2～10％。優選的，所述的崩解劑為纖維素類衍生物和淀粉衍生物中的至少一種，更優選的，所述崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的至少一種，其用量為1～15％。優選的，所述的潤滑劑為硬脂酸鹽，更優選的，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，其用量為0.1～2.5％。優選的，所述的助流劑為微粉硅膠和二氧化硅中的至少一種，其用量為1～5％。所述固體分散體是由熱熔擠出制粒機熱熔制粒、噴霧型固體分散體制備機或沸騰制粒干燥機制備而成的，其中所述藥物劑型為片劑或膠囊。優選的，所述固體分散體的制備方法如下：(1)將式Ⅰ化合物和載體材料混合均勻；(2)通過熱熔擠出制粒機熱熔制粒、噴霧型固體分散體制備機或沸騰制粒干燥機將步驟(1)所得混合物制備成固體分散體。本專利技術的另一目的還在于提供一種制備所述藥物組合物的方法，所述組合物是通過濕法制粒的，方法如下：(1)將權利要求12步驟(2)所得固體分散體與稀釋劑、崩解劑混合均勻，加粘合劑制粒，45℃干燥1h；(2)任選的，干燥篩分步驟(1)干燥的顆粒；(3)在混合機中混合步驟(2)干燥的顆粒、助流劑與潤滑劑，獲得最終混合物；(4)任選的，通過合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟(3)的混合物，制備膠囊劑；(5)任選的，通過在合適的壓片機上壓制上述步驟(3)的混合物，將其壓片，從而制得片芯；(6)任選的，用膜包衣對步驟(5)的片芯進行薄膜包衣。本專利技術的另一目的還在于提供另一種替代的制備所述藥物組合物的方法，所述組合物是通過干法制粒的，方法如下：(1)在合適的滾筒壓制機中壓實權利要求12步驟(2)所得固體分散體、稀釋劑、崩解劑和粘合劑；(2)通過合適的研磨或篩分步驟，將步驟(1)期間獲得的帶狀物碎成顆粒；(3)任選的，在混合機中混合步驟(2)、潤滑劑和助流劑，獲得最終混合物；(4)任選的，通過合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟(3)的混合物，制備膠囊劑；(5)任選的，通過在合適的壓片機上壓制上述步驟(3)的混合物，將其壓片，從而制得片芯；(6)任選的，用膜包衣對步驟(5)的片芯進行薄膜包衣。本專利技術的另一目的還在于提供另一種替代的制備所述藥物組合物的方法，所述組合物是通過直接混合的方法制得的，步驟如下：(1)在料斗混合機中混合權利要求12步驟(2)所得固體分散體、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑，獲得混合物；(2)任選的，通過合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟(1)的混合物，制備膠囊劑；(3)任選的，通過在合適的壓片機上壓制上述步驟(1)的混合物，將其壓片，從而制得片芯；(4)任選的，用膜包衣對步驟(3)的片芯進行薄膜包衣。本專利技術的另一目的還在于提供另外一種藥物組合物，其包括式Ⅰ化合物所制備的環糊精包合物。優選的，所述包合物的制備方法選自噴霧干燥或冷凍干燥中的一種。本專利技術提供了一種式Ⅰ化合物的固體分散體、包合物技術及其制備方法，大量研究顯示，本專利技術制備的固體分散體和包合物能夠顯著增加化合物的溶解度，提高體內生物利用度。專利技術人在進行大量實驗后發現，采用熱熔擠出制粒機熱熔制粒、噴霧型固體分散體制備機或沸騰制粒干燥機將活性成分和載體材料制成含活性成分的固體分散體后，能顯著的增加藥物的溶解度，增加藥物的吸收和改善藥物體內生物利用度。具體實施方式下面將結合具體實施例，對本專利技術的實施方案進行詳細描述。下面實施例僅用于說明本專利技術，而不應視為限定本專利技術的范圍。實施例11.1制備方法將200gAPI、200gPEG4000加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。1000片/粒處方：稱取上述固體分散體50g、乳糖50g、微晶纖維素15g、羥丙纖維素8g、羧甲淀粉鈉8g，投入濕法制粒機中，攪拌20min，加50％乙...

【技術保護點】
一種藥物組合物，其包括式Ⅰ化合物所制備的固體分散體、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑：

【技術特征摘要】
1.一種藥物組合物，其包括式Ⅰ化合物所制備的固體分散體、崩解劑、
稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑：
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其包含式Ⅰ化合物所制備的固體
分散體、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑，各組分重量比如下：
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其包含式Ⅰ化合物所制備的固體
分散體、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑，其中各組分重量比如
下：
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述固體分散體包

\t含式Ⅰ化合物和載體材料，所述載體材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯
吡咯烷酮、硬脂酸、蟲膠、甘油明膠或單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；優
選的，所述式Ⅰ化合物和載體材料的重量比為1:1～1:6，更優選為1:1～1:4。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑選自糖、
糖醇、淀粉和纖維素中的至少一種。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述粘合劑選自纖
維素衍生物和聚維酮類中的至少一種。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑選自纖
維素類衍生物和淀粉衍生物中的至少一種。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂
酸鹽。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述助流劑選自微
粉硅膠和二氧化硅中的至少一種。
10.根據權利要求1-9中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述
藥物組合物制成片劑或膠囊。
11.根據權利要求1-9中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述
固體分散體是由熱熔擠出制粒機、噴霧型固體分散體制備機或沸騰制粒干燥
機制備而成的。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述固體分散體
的制備方法如下：
1)將式Ⅰ化合物和載體材料混合均勻；
2)通過熱熔擠出制粒機熱熔制粒、噴霧型固體分散體制備機或沸騰制粒
干燥機將步驟1)所得混合物制備成固體分散體。
13.制備根據權利要求1-9中任意一項所述的藥物組...

【專利技術屬性】
技術研發人員：曾金，王瑞軍，王小雷，
申請(專利權)人：江蘇豪森藥業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32