本發明專利技術屬于生物醫藥領域，具體涉及一種小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑中的應用。所述的小檗堿可以增加慢性粒細胞白血病細胞對伊馬替尼的敏感性和克服慢性粒細胞白血病細胞對伊馬替尼的多藥耐藥性。其中，小檗堿主要通過泛素化的機制降解BCR-ABL蛋白進而克服由于T315I突變引起的慢性粒細胞白血病的多藥耐藥性。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥領域，具體涉及一種小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑中的應用。
技術介紹
慢性粒細胞白血病(ChronicMyeloidLeukemia,CML)是造血干細胞異常轉化的髓系惡性克隆性疾病。其典型的遺傳學特征為t(9；22)(q34；q11)易位，并由此產生BCR/ABL融合基因。全球CML占所有成人白血病的15～20％，發病率在我國列于白血病的第三位。在過去的20多年中，CML的疾病進展率和死亡率居高不下。近年來隨著分子靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosinekinaseinhibitor，TKI)伊馬替尼的問世，使得CML的治療發生了革命性的進步，5年無事件生存率(EFS)和總生存率(OS)分別為83％和89％。然而，酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性成為了慢性粒細胞白血病治療面臨的主要問題。為了解決這一問題，先后研發出幾個新的TKI，如Dasatinib、Nilotinib和Danusertib，但都有一定的缺陷。CML對伊馬替尼的耐藥現象于2000年首次報道，由于bcr-abl融合蛋白中abl的TKIs結合區域發生突變，T315I是第一個被檢測到的abl突變類型。此外還有bcr-abl基因擴增導致bcr-abl融合蛋白過表達，這兩者屬于bcr-abl依賴的耐藥(bcr-ab-dependent)。還有一類屬于bcr-abl非依賴的耐藥(bcr-abl-independent)，如藥物外流泵的上調及藥物內流泵的下調，過表達Lyn(一個Src激酶)等。在CML耐藥病例中，20％是bcr-abl非依賴性的耐藥，由于它通常與bcr-abl下游信號通路上的癌基因有關，因此近年來日益收到關注。BCR-ABL突變賦予了BCR-ABL對酪氨酸激酶抑制劑較高的抵抗性，還可以促進CML從CP越過加速期(AcceleratedPhase，AP)到BC的發展。突變改變了BCR-ABL蛋白的序列，阻止了BCR-ABL激酶抑制劑結合，進而降低了對激酶抑制劑的敏感性。有報道顯示，40～90％的伊馬替尼耐藥的病人出現了BCR-ABL的突變。大多數的BCR-ABL的突變出現在急變期。目前已經發現超過55種類型的BCR-ABL突變影響伊馬替尼的結合。在這些BCR-ABL中ABL激酶區域突變中，T315I突變占具首位。純天然植物中潛在著豐富的抗腫瘤資源寶庫，例如小檗堿。小檗堿(Berberine，BB)又名黃連素，來源于毛莨科植物黃連的根狀莖、小檗堿科植物日本小檗堿BerbergiiDC根莖、蕓香科植物黃柏樹皮和果實等。小檗堿屬于季銨型異喹啉生物堿，中藥黃連素中的主要生物堿，是中國傳統中廣泛使用的處方藥用植物。在過去3000多年，小檗堿主要作為中藥治療消化道疾病，最新的研究進展表明，小檗堿可通過體外和體內不同的機制來發揮其抗腫瘤的活性。小檗堿在腫瘤細胞、微生物和病毒的增殖和繁殖過程中能夠顯示一定的抑制作用，例如在肝癌、食管癌、heliobacter螺旋桿菌、乙肝病毒等。同時也能調控某些癌基因和腫瘤相關基因的表達以及DNA或RNA的轉錄。此外，小檗堿是一種廣譜酶抑制劑，它影響N-乙酰轉移酶，環氧合酶-2，拓撲異構酶的活性，及其基因或蛋白的表達。更重要的是，對于腫瘤的增殖和轉移，聯合用藥更有利于藥物發揮其抑制作用。隨著對小檗堿及其衍生物的深入研究發現，小檗堿對多種實體瘤均有治療作用，其中包括肝癌、結腸癌、肺癌、食管癌、腦腫瘤、膀胱癌等等。也有研究報道小檗堿能抑制血液病中白血病細胞的生長和增殖，如通過下調白血病人早幼粒細胞HL-60的核仁磷酸蛋白B23和端粒酶活性誘導其凋亡。
技術實現思路
為了克服上述現有技術的缺點與不足，本專利技術的目的在于提供一種小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑中的應用。本專利技術的目的通過下述方案實現：一種小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑中的應用；所述的小檗堿通過促進BCR-ABL融合蛋白泛素化降解進而克服慢性粒細胞白血病耐藥性或增加抗慢性粒細胞白血病藥物對慢性粒細胞白血病的敏感性；所述的慢性粒細胞白血病耐藥性優選為慢性粒細胞白血病細胞對伊馬替尼的耐藥性；所述的克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物優選為慢性粒細胞白血病耐藥性逆轉劑；一種克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑，包含小檗堿或其藥學上可接受的鹽，以及小檗堿或其藥學上可接受的鹽的溶劑化合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；所述的克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑還可以含有一種或者是至少兩種藥學上可以接受的載體；所述的載體優選為緩釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、吸附載體、表面活性劑或潤滑劑等；所述的克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑可以進一步制成注射劑、片劑、粒劑或膠囊等多種形式，各種劑型的藥物可以按照藥學領域的常規方法制備；上述小檗堿在制備促進BCR-ABL融合蛋白泛素化降解產品中的應用；本專利技術相對于現有技術具有如下的優點及效果：本專利技術是通過對慢性粒細胞白血病bcr-abl融合蛋白的泛素化降解機制而產生抗白血病作用，對耐藥和非耐藥的慢性粒細胞白血病均有效。為慢性粒細胞白血病耐藥治療需找了一種可能的治療方案。為治療和克服慢性粒細胞白血病耐藥，找到新的視角。同時，也為傳統的中藥小檗堿找到了新的靶點。附圖說明圖1是小檗堿和/或伊馬替尼對BaF3-P210細胞相對活力影響的結果分析圖；其中，A：小檗堿處理BaF3-P210細胞48h；B：小檗堿處理BaF3-P210細胞72h；C：伊馬替尼單獨處理與小檗堿+伊馬替尼聯合處理BaF3-P210細胞48h。圖2是小檗堿和/或伊馬替尼對BaF3-P210-T315I細胞相對活力影響的結果分析圖；其中，A：小檗堿或伊馬替尼處理BaF3-P210-T315I細胞48h；B：小檗堿或伊馬替尼處理BaF3-P210-T315I細胞72h；C：小檗堿和伊馬替尼聯合處理BaF3-P210-T315I48h。圖3是小檗堿或伊馬替尼處理SFO2細胞48h后對SFO2細胞相對活力影響的結果分析圖。圖4是小檗堿對K562細胞相對活力影響的結果分析圖；其中，A：小檗堿處理K56本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑中的應用。
【技術特征摘要】
1.一種小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白
血病藥物增敏劑中的應用。
2.根據權利要求1所述的小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物
或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑中的應用，其特征在于：
所述的小檗堿通過促進BCR-ABL融合蛋白泛素化降解進而克服慢性粒細
胞白血病耐藥性或增加抗慢性粒細胞白血病藥物對慢性粒細胞白血病的敏感
性。
3.根據權利要求1所述的小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物
或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑中的應用，其特征在于：
所述的慢性粒細胞白血病耐藥性為慢性粒細胞白血病細胞對伊馬替尼的耐
藥性。
4.根據權利要求1所述的小檗堿在制備克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物
或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏劑中的應用，其特征在于：
所述的克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物為慢性粒細胞白血病耐藥性逆轉
劑。
5.一種克服慢性粒細胞白血病耐藥性藥物或抗慢性粒細胞白血病藥物增敏
劑，其特征在于：包含小檗堿或其藥學上...
【專利技術屬性】
技術研發人員：費嘉，豐茂曉，陰釗，古春明，楊菊華，
申請(專利權)人：暨南大學，
類型：發明
國別省市：廣東;44
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